Qual das seguintes afirmativas melhor descreve os mecanismos moleculares envolvidos na promoção da carcinogênese, considerando os fatores que amplificam clones de células iniciadas?

A. A promoção depende de exposições únicas e breves a agentes genotóxicos, como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, que formam adutos ao DNA e levam a mutações permanentes, sem necessidade de repetição para induzir hiperplasia.
INCORRETO: Essas são características da iniciação, que representa o estágio inicial onde um agente externo causa alterações permanentes e hereditárias no genoma da célula-alvo e de suas descendentes, envolvendo mutações no DNA como substituições de bases, inserções, deleções ou rearranjos cromossômicos que afetam genes reguladores do ciclo celular, com dano irreversível que persiste mesmo após a remoção do agente, requerendo apenas uma exposição breve, e exemplos como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos que se ligam covalentemente ao DNA após ativação metabólica, não se aplicando à promoção que é reversível e não genotóxica direta.
B. A promoção atua por meio de exposições repetidas e prolongadas a agentes que induzem alterações reversíveis, como inflamação crônica e hiperplasia, sem danificar diretamente o DNA, mas expandindo seletivamente clones de células iniciadas via vias como NF-κB ou MAPK.
CORRETO : A promoção ocorre obrigatoriamente após a iniciação e depende de exposições repetidas e prolongadas ao agente promotor, que induz alterações reversíveis na célula, como inflamação crônica, irritação tecidual e hiperplasia, sem danificar diretamente o DNA, mas estimulando respostas celulares que ampliam clones de células iniciadas, favorecendo sua expansão seletiva sobre células normais por meio de ativação de vias de sinalização como NF-κB para inflamação ou MAPK para proliferação; se a exposição cessar, as mudanças podem regredir, destacando sua reversibilidade, com exemplos como óleo de cróton que ativa proteína quinase C e promove hiperplasia epidérmica, ou antralina que causa irritação e proliferação cutânea.
C. A promoção é caracterizada por danos irreversíveis ao genoma, semelhantes à iniciação, mas ocorre exclusivamente em proto-oncogenes como MYC, que codificam fatores de transcrição no núcleo para regular a proliferação celular de forma constitutiva.
INCORRETO : Aqui são misturados conceitos de iniciação e oncogenes, onde proto-oncogenes são genes normais essenciais para regular o crescimento, diferenciação e sobrevivência celular, codificando proteínas como fatores de transcrição nuclear MYC que atuam no núcleo regulando a transcrição de genes pró-proliferativos, mas mutações como amplificações ou desregulação convertem-nos em oncogenes de forma dominante, promovendo transformação maligna, sem que a promoção seja caracterizada por danos irreversíveis ou limitada a proto-oncogenes, mas sim por efeitos proliferativos reversíveis independentes de mutações diretas.
D. A promoção envolve a inativação recessiva de genes supressores como TP53, requerendo mutações em ambos os alelos para perda de função, o que permite o acúmulo de mutações e o crescimento desordenado sem influência de exposições externas.
INCORRETO : Esssas são caracteristicas dos genes supressores, que funcionam como freios no crescimento celular regulando proliferação, diferenciação, estabilidade genômica e apoptose, requerendo mutações em ambos os alelos para perda de função no modelo de dois hits, com TP53 codificando a proteína p53 que induz parada no ciclo celular via p21, reparo genético ou apoptose via BAX, e mutações inativadoras como deleções ou missense resultando em perda dessa função e permitindo acúmulo de mutações, mas isso descreve inativação supressora na transformação maligna, não os mecanismos reversíveis e não genotóxicos da promoção.
E. A promoção é sinônima de cocarcinogênese, onde agentes como a radiação ultravioleta combinada com mostarda nitrogenada atuam de forma autônoma para iniciar e promover o tumor, sem necessidade de cofatores para elevar o risco neoplásico.
INCORRETO : A explicação acima confunde promoção com cocarcinogênese e carcinógeno completo, onde cocarcinogênese descreve o efeito aditivo ou sinérgico entre dois ou mais agentes, com pelo menos um carcinógeno comprovado, aumentando a suscetibilidade celular por inibir mecanismos de reparo do DNA ou alterar a cinética do carcinógeno principal, resultando em risco tumoral maior que a soma individual, como a combinação de UV com mostarda nitrogenada no tratamento da micose fungoide amplificando a carcinogênese cutânea, enquanto promoção é um estágio específico reversível, e carcinógenos completos como UV atuam tanto na iniciação quanto na promoção de forma autônoma.

Gabarito:  B

Sobre o carcinoma de células renais, discorra teoricamente:

1. Quais os mecanismos dos sinais e sintomas e a frequência da tríade clássica?  (Subtotal questão 1 = 0,12 p)
2. Quais as principais síndromes paraneoplásicas e suas causas?  (Subtotal questão 2 = 0,15 p)
3. Cite os achados laboratoriais mais frequentes e o método radiológico de escolha.  (Subtotal questão 3 = 0,10 p)
4. Descreva o sistema TNM de estadiamento e principais modificações.  (Subtotal questão 4 = 0,13 p)

1. Mecanismos dos sinais e sintomas e frequência da tríade clássica
Os sinais e sintomas resultam, basicamente, de três mecanismos: efeitos diretos do tumor primário (ação local), das metástases a distância ou da ocorrência de síndromes paraneoplásicas (0,04 p). O achado clínico mais frequente é a hematúria, que pode ser macroscópica ou microscópica e ocorre em aproximadamente 60% dos casos (0,03 p). Dor abdominal ou no flanco aparece em cerca de 40% dos pacientes, enquanto massa palpável no abdome é encontrada em apenas 10% deles (0,02 p). A tríade clássica — hematúria, dor lombar e massa palpável — está presente em menos de 10% dos casos (0,03 p).

2. Principais síndromes paraneoplásicas e suas causas
O carcinoma de células renais apresenta, em até 20% dos pacientes, um amplo espectro de síndromes paraneoplásicas (0,04 p).

• Eritrocitose: afeta de 3% a 10% dos pacientes; explicada pela produção autônoma de eritropoietina pelo tumor ou pela hipóxia regional causada pela compressão da neoplasia sobre o tecido renal normal (0,04 p).
• Hipertensão arterial: corresponde a cerca de 40% dos casos; mecanismos mais aceitos são produção endógena de renina em altos níveis e obstrução de ramos arteriais secundários à compressão exercida pelo tumor (0,03 p).
• Hipercalcemia: surge em 1% a 13% dos casos; pode ocorrer pela produção de substância semelhante ao paratormônio ou pela ação osteoclástica direta das metástases ósseas (0,03 p). Síndrome de Stauffer: disfunção hepática reversível na ausência de metástases no fígado; caracteriza-se por hipergamaglobulinemia, elevação de fosfatase alcalina e bilirrubina, tempo de protrombina prolongado; costuma regredir após nefrectomia (0,01 p).

3. Achados laboratoriais mais frequentes e método radiológico de escolha
Os achados laboratoriais mais frequentes são: anemia (aproximadamente 30% dos casos, normocrômica e normocítica, decorrente de perda crônica de sangue ou processos hemolíticos), hematúria (cerca de 60%) e elevação da velocidade de hemossedimentação (até 75% dos casos, refletindo o componente inflamatório) (0,05 p). O método radiológico de escolha, hoje, é a tomografia computadorizada abdominal realizada em três fases com contraste; realce superior a 20 unidades Hounsfield após administração do contraste é indicativo de neoplasia (0,05 p).

4. Sistema TNM de estadiamento e principais modificações
O estadiamento é realizado pelo sistema TNM, que avalia: extensão anatômica do tumor primário (T), envolvimento de linfonodos regionais (N) e presença de metástases a distância (M) (0,04 p). Essa classificação permite estratificar os pacientes em grupos de risco, estimar o prognóstico, prever a probabilidade de progressão da doença e comparar resultados de diferentes protocolos de tratamento (0,04 p). Principais modificações introduzidas:

• subdivisão do estádio T2 em T2a (tumores menores ou iguais a 10 cm) e T2b (maiores que 10 cm); (0,01 p).
• invasão da glândula suprarrenal ipsilateral classificada como T4;  (0,01 p).
• reclassificação do envolvimento da veia renal como T3a, com subcategorias T3a/T3b/T3c conforme extensão do trombo no sistema venoso (0,03 p).

FONTE:

NEOPLASIAS DE APARELHO URINARIO - PLATAFORMA MISODOR

1) Hemorragia digestiva alta é a hemorragia ocasionada por lesão no trato digestivo acima do ângulo de Treitz. (0,1 p)

2) Qualquer combinação de 5 etiologias abaixo vai ser considerada correta: (0,2 p)

3) São indicativos de mau prognóstico nessa avaliação inicial: (0,2 p)