ACTIVELLE

Terapêutica da menopausa

USO ADULTO.

Apresentações.

Comprimidos. Embalagens contendo 1 ou 3 estojo(s) calendário(s) com 28 comprimidos. ACTIVELLE® é marca de propriedade da Novo Nordisk A/S.

Composição.

Cada comprimido revestido contém 1,03mg de estradiol hemi-hidratado (equivalente a 1mg de estradiol anidro) e 0,5mg de acetato de noretisterona.

Informações ao paciente.

Indicações terapêuticas: terapia de reposição hormonal (TRH) para os sintomas de deficiência de estrogênio em mulheres menopausadas há mais de um ano; prevenção de osteoporose em mulheres após a menopausa. A experiência em tratar mulheres com mais de 65 anos de idade é limitada.

Posologia e Administração: ACTIVELLE é um produto para reposição hormonal combinada-contínua, para uso em mulheres com útero intacto. A posologia é de um comprimido, por via oral, uma vez ao dia, preferencialmente na mesma hora do dia, sem interrupção. A terapia de reposição hormonal para a prevenção da osteoporose pós-menopáusica deve levar em consideração os efeitos esperados sobre a massa óssea, os quais são dose-dependentes (ver Propriedades Farmacodinâmicas), assim como a tolerabilidade individual ao tratamento. Se, após três meses, a resposta for insuficiente para o alívio dos sintomas, poderá ser indicado o uso de uma combinação com doses mais altas.Em mulheres com amenorréia, que não estejam recebendo TRH, ou mulheres que vinham fazendo uso de outro tipo de reposição hormonal combinada-contínua, o tratamento com ACTIVELLE pode ser iniciado no dia de melhor conveniência. Em mulheres que vinham fazendo uso de reposição hormonal em esquema seqüencial, o tratamento deve ser iniciado logo após o término do sangramento de privação.

Contra-indicações: Gravidez ou suspeita de gravidez, lactação, história pregressa, suspeita ou diagnóstico de câncer de mama, tumores estrogênio-dependentes conhecidos ou suspeitos, sangramento vaginal não diagnosticado, processo tromboembólico recente ou ativo, doença hepática aguda ou crônica (ou história de doença hepática que ainda mantenha os testes de função hepática anormais), hipersensibilidade conhecida a qualquer dos ingredientes.

Precauções e advertências: Antes de iniciar ou reinstituir a TRH, deve ser feita história clínica pessoal e familiar completa, junto com um exame geral e ginecológico direcionado pelas contra-indicações e advertências de uso. Durante o tratamento, são recomendados check-ups periódicos, individualmente adaptados, fazendo uma análise cuidadosa do risco/benefício da terapia hormonal. Se algumas das seguintes condições estiverem presentes, ocorreram anteriormente e/ou pioraram durante a gravidez ou tratamento hormonal prévio, os benefícios do tratamento devem ser pesados contra os possíveis riscos (nesses casos, a paciente deve ser estritamente supervisionada, levando em consideração que essas condições podem, raramente, voltar a ocorrer ou agravarem-se durante o tratamento com ACTIVELLE: história de tumores estrogênio-dependentes, miomas, endometriose, hiperplasia do endométrio, doença fibrocística da mama, história de transtornos tromboembólicos ou presença de fatores de risco (a seguir), hipertensão, diabetes mellitus com envolvimento vascular, distúrbios hepáticos (por ex., porfiria, adenoma hepático), colelitíase, otosclerose, enxaqueca ou cefaléia intensa. Os estrogênios podem causar retenção de líquido e, portanto, as pacientes com disfunção cardíaca ou renal devem ser cuidadosamente observadas.As pacientes com doença renal em estágio final devem ser estritamente monitoradas, uma vez que níveis circulantes dos componentes de ACTIVELLE podem aumentar. No caso de piora da asma, epilepsia ou diabetes mellitus, a TRH deve ser reavaliada. Estudos epidemiológicos sugeriram que a TRH está associada a um risco relativamente mais alto de desenvolver tromboembolismo venoso (TEV) (trombose venosa profunda ou embolia pulmonar): mulheres hígidas, a estimativa seria de um caso extra de TEV para cada 5.000 recebendo TRH; outros estudos encontraram um risco duas a três vezes maior para as usuárias de TRH comparadas às não usuárias; os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem história pessoal ou familiar, obesidade grave (índice de massa corporal > 30kg/m 2) e lúpus eritematoso sistêmico (LES).Não há um consenso sobre o possível papel varizes venosas no TVE; seu risco pode estar temporariamente aumentado com imobilizações prolongadas traumas ou cirurgias de grande porte; como em todos os pacientes pós-cirúrgicos, deve ser dada muita atenção às medidas profiláticas para evitar TVE após cirurgias. Quando a imobilização prolongada após cirurgia eletiva é previsível, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica dos membros inferiores, deve-se considerar a possibilidade de suspender temporariamente a TRH, quatro a seis semanas antes. Portanto, em mulheres com fatores de risco, os benefícios da TRH precisam ser pesados contra seus riscos. O uso de TRH por mais de cinco anos está associado com aumento no risco de câncer de mama. O risco aumenta com o tempo de tratamento e diminui após o tratamento ser suspenso; assim, o risco de câncer de mama fica no mesmo nível das mulheres não tratadas, cinco anos após a suspensão do tratamento. Os tumores de mama encontrados em mulheres recebendo TRH tendem a ser mais limitados do que os não associados à TRH.Os achados podem ser devidos ao diagnóstico precoce, aos efeitos biológicos da TRH ou a uma combinação de ambos. O aumento absoluto no risco é de pequeno a moderado. Durante o período entre 50 e 70 anos de idade, cerca de 45 em cada 1.000 mulheres terão diagnóstico de câncer de mama. Entre as mulheres que usaram TRH por 5 anos, serão detectados dois casos extras de câncer de mama em cada 1.000, durante a mesma faixa etária. Para as que usaram a TRH por 10 a 15 anos, haverá seis e 12 casos extras de câncer de mama, respectivamente, em cada 1.000 mulheres. O exame regular das mamas e, quando apropriado, a mamografia, devem ser feitos nas mulheres em TRH. As condições da mama também devem ser monitoradas estritamente nas mulheres com história ou com nódulos mamários confirmados, doença fibrocística ou com história familiar de câncer de mama. Foram relatados: aumento no risco de doença da vesícula biliar, cirurgicamente confirmado, em mulheres pós-menopáusicas recebendo estrogênios; risco aumentado de desenvolver lúpus eritematoso sistêmico durante o tratamento com TRH.Sangramentos mais intensos e spottings geralmente ocorrem durante os primeiros meses de tratamento; contudo, se forem inaceitáveis, ACTIVELLE deve ser suspenso. Se novo sangramento ocorrer após um período de amenorréia, ou o sangramento persistir, o tratamento deve ser interrompido e sua etiologia investigada (podendo-se realizar biópsia endometrial).

Alterações em exames laboratoriais: o uso de estrogênio pode influenciar os resultados de determinados exames endócrinos e de função hepática.

Interações medicamentosas com alimentos: drogas que induzem a atividade enzimática hepática no metabolismo de drogas (barbitúricos, fenitoína, rifampicina e carbamazepina, por exemplo) podem acelerar o metabolismo dos componentes ativos de ACTIVELLE; drogas que inibem a atividade enzimática hepática no metabolismo de drogas (cetoconazol, por exemplo) podem aumentar os níveis circulantes dos princípios ativos de ACTIVELLE.Os alimentos retardam a absorção de noretisterona; contudo, a extensão da absorção não é reduzida, não havendo qualquer relevância clínica.

Uso durante a gravidez e a lactação: ACTIVELLE é contra-indicado durante a gravidez e a lactação.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir Automóveis e operar máquinas: Não há efeitos conhecidos.

Reações adversas: O efeito adverso relatado com maior freqüência em estudos clínicos foi a sensibilidade mamária, principalmente durante os primeiros meses de tratamento. Outros efeitos adversos associados, relatados em estudos clínicos, foram: cefaléia, sangramento vaginal, dor abdominal, náusea, flatulência, aumento das mamas, aumento no tamanho de fibromas uterinos, erupção cutânea com prurido, insônia, depressão, tromboembolismo venoso e edema.Também foram associados ao tratamento com estrogênios e progestagênios, os seguintes efeitos: gastrointestinais (dispepsia, vômito, inchaço, doença da vesícula biliar, cálculo biliar); cutâneos (queda de cabelo, hirsutismo; no SNC (enxaqueca, tonturas); no sistema urogenital (candidíase vaginal); no sistema cardiovascular (aumento na pressão arterial); em outros locais (aumento ou redução no peso, alterações na libido, câimbras nas pernas). Casos excepcionais de cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso e erupção hemorrágica foram relatados por mulheres usando TRH.

Superdoses: casos de superdoses podem manifestar-se por náusea e vômito. O tratamento deve ser sintomático.

Propriedades farmacológicas: O componente estrogênico de ACTIVELLE é o 17áestradiol, idêntico ao 17á -estradiol humano endógeno, sendo classificado como estrogênio natural. O acetato de noretisterona é um progestogênio sintético. O componente estrogênico de ACTIVELLE substitui a perda da produção de estrogênio nas mulheres menopausadas e alivia os sintomas decorrentes da menopausa.O componente progestagênico de ACTIVELLE fornece proteção contra o aumento do risco de hiperplasia ou carcinoma endometrial, induzido pelo estrogênio, e contra as alterações proliferativas induzidas pelo mesmo no endométrio, como mostrado em estudos de um ano com ACTIVELLE. Em estudos clínicos com ACTIVELLE, a adição do acetato de noretisterona aumentou o alívio dos sintomas vasomotores do 17á-estradiol. A atividade biológica de ACTIVELLE no eixo hipotálamo-hipofisário pode ser observada pela redução nos níveis séricos de FSH após a menopausa. Além disso, foi observada alteração na citologia vaginal, com aumento das células epiteliais superficiais da vagina durante o tratamento com ACTIVELLE. O alívio dos sintomas decorrentes da menopausa é conseguido durante as primeiras semanas de tratamento. A deficiência de estrogênio após a menopausa está associada com um rápido declínio na massa óssea e com um aumento na remodelagem óssea. Esta remodelagem elevada acentua a perda óssea nas mulheres pós-menopáusicas.Vários fatores de risco estão associados com a perda óssea pós-menopáusica, incluindo menopausa precoce, história familiar de osteoporose, história pessoal de fraturas na idade adulta, exposição prolongada a terapias com corticosteróides, baixo peso corporal e tabagismo. O efeito do estrogênio na densidade mineral óssea é dose-dependente e, portanto, o efeito de ACTIVELLE pode ser menor do que o observado com doses mais altas de estradiol. Os efeitos de ACTIVELLE na densidade mineral óssea foram examinados em estudos randomizados, com dois anos de duração, duplo-cegos, controlados por placebo, em mulheres pós-menopáusicas; todas as mulheres receberam suplementação de cálcio, variando de 500 a 1.000mg por dia. ACTIVELLE preveniu significantemente a perda óssea na coluna lombar, quadril, rádio distal e corpo em geral, total em comparação com as mulheres tratadas com placebo e suplemento de cálcio.Em mulheres recentemente menopausadas (um a cinco anos após a última menstruação), a alteração percentual na densidade mineral óssea da coluna lombar e do colo e trocânter femorais em pacientes que completaram dois anos de tratamento com ACTIVELLE, em relação aos valores iniciais, foi de 4,8 0,6%; 1,6 0,7% e 4,3 0,7% (média EPM), respectivamente, enquanto que com Kliogest (combinação de doses mais altas: 2mg de E 2 e 1mg de NETA), foi de 5,4 0,7%; 2,9 0,9% e 5,0 0,9%, respectivamente. A porcentagem de mulheres que mantiveram ou ganharam densidade mineral óssea na coluna lombar, durante o tratamento com ACTIVELLE e Kliogest, foi de 91% e 89%, respectivamente, após dois anos de tratamento.Em um estudo realizado em mulheres pós-menopáusicas, com idade média de 58 anos, o tratamento com ACTIVELLE por dois anos aumentou a densidade mineral óssea na coluna lombar em 5,9 0,9%, no quadril como um todo em 4,2 1,0%, no rádio distal em 2,1 0,6%, e no corpo em geral em 3,7 0,6%. Nessas mulheres, ACTIVELLE reduziu a reabsorção óssea e os marcadores de formação óssea a valores médios pertencentes à faixa pré-menopáusica. ACTIVELLE é uma TRH combinada-contínua administrada com o intuito de evitar o sangramento de privação associado à TRH seqüencial. Durante os primeiros meses de tratamento, podem aparecer sangramentos mais intensos e spottings, que tendem a diminuir com o tempo. Após nove a 12 meses de tratamento, cerca de 80% das mulheres tornam-se amenorréicas. ACTIVELLE tem influência em processos metabólicos: em estudos clínicos controlados por placebo, ACTIVELLE reduziu o colesterol total, o LDL-colesterol e a lipoproteína (a).Com o tempo, observou-se uma redução no HDL-colesterol, sem nenhuma alteração na relação LDL/HDL. ACTIVELLE não aumentou os níveis de triglicérides. Além disso, ACTIVELLE não alterou os níveis de tolerância à glicose ou a sensibilidade à insulina. Propriedades farmacocinéticas: Após a administração oral de 17á-estradiol, na forma micronizada, ocorre absorção rápida pelo trato gastrointestinal, passando por extenso metabolismo de primeira passagem hepática e outros órgãos entéricos, atingindo concentração plasmática máxima de aproximadamente 35 pg/mL (variação: 21-52 pg/mL), em cinco a oito horas. A meia-vida do 17á-estradiol é de cerca de 12-14 horas. Circula ligado à SHBG (37%) e à albumina (61%), enquanto apenas 1% a 2% não se liga no plasma. O metabolismo do 17á-estradiol ocorre principalmente no fígado, intestino e também nos órgãos-alvo. Pode envolver a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo estrona, cat ecolestrógenos e vários sulfatos de estrogênio e glicuronidas.Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), e principalmente na urina, em sua forma biologicamente inativa. Após administração oral, o acetato de noretisterona é rapidamente absorvido e transformado em noretisterona (NET), passando por metabolismo de primeira passagem hepática e outros órgãos entéricos, atingindo concentração plasmática máxima de aproximadamente 3,9 ng/mL (variação de 1,4 a 6,8 ng/mL), em 0,5 a 1,5 hora. A meia-vida terminal da NET é de cerca de oito a 11 horas. A NET liga-se à SHBG (36%) e à albumina (61%). Os metabólitos mais importantes são isômeros de 5a-di-hidro-NET e de tetra -hidro-NET, que são excretados principalmente na urina como sulfatos ou conjugados glicuronidas. A farmacocinética em idosos não foi estudada.

Dados de segurança pré-clínicos: Os perfis de toxicidade do estradiol e do acetato de noretisterona são bem conhecidos.Não há outros dados pré-clínicos de relevância.

Prazo de validade: dois anos.

Precauções especiais de armazenagem: Armazenar em local seco, protegido da luz. Armazenar abaixo de 25C. Não refrigerar. Manter fora do alcance de crianças.

Natureza e Conteúdo do Frasco: 28 comprimidos.