FLUCONAZOL

Ações terapêuticas.

Antimicótico.

Propriedades.

O fluconazol é membro da família de agentes antifúngicos triazólicos; trata-se de um inibidor potente e específico da síntese de esteróis nos fungos. O fluconazol, administrado tanto por via oral como intravenosa, é ativo em uma variedade de infecções fúngicas em animais. Sua atividade foi demonstrada contra micoses oportunistas, como as infecções por Candida spp, inclusive candidíases sistêmicas e em animais imunocomprometidos; por Criptococcus neoformans, inclusive infecções intracranianas; por Microsporum spp e por Trichophytom spp. O fluconazol também demonstrou ser ativo em animais com micose endêmica, inclusive infecções por Blastomyces dermatidis, Coccidioides immite, inclusive infecções intracranianas, e por Histoplasma capsulatum em animais normais e imunocomprometidos. As propriedades farmacodinâmicas do fluconazol são similares após sua administração por via oral ou intravenosa.É bem absorbido após a administração oral e os níveis plasmáticos (e a biodisponibilidade sistêmica) estão acima de 90% dos que são obtidos após a administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão simultânea de alimentos. As concentrações plasmáticas máximas obtidas em condição de jejum são alcançadas entre 0,5 e 1,5 horas após a administração, com uma meia-vida de eliminação plasmática de cerca de 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. No quarto ou quinto dia após múltiplas doses administradas uma vez ao dia alcançam-se 90% dos níveis plasmáticos estáveis. A administração de uma dose de ataque (no primeiro dia), o dobro da dose habitual diária, permite que os níveis plasmáticos se aproximem dos 90% dos níveis do estado de equilíbrio já no segundo dia. O volume de distribução aparente se aproxima do da água total do organismo. A união às proteínas plasmáticas é baixa (11% a 12%). O fluconazol penetra em todos os líquidos orgânicos estudados. Os níveis de fluconazol na saliva e no esputo são similares aos plasmáticos.Nos pacientes com meningite fúngica os níveis de fluconazol no líquido cefalorraquidiano situam-se ao redor de 80% dos níveis plasmáticos correspondentes. A via principal de eliminação é renal; aproximadamente 80% da dose administrada aparecem na urina na forma de droga inalterada. A depuração plasmática é proporcional à depuração de creatinina. Não existem evidências de metabólitos circulantes. A prolongada meia-vida de eliminação permite a administração de uma dose única no tratamento da candidíase vaginal e uma dose diária no tratamento de todas as demais indicações. O fluconazol é altamente específico para as enzimas fúngicas dependentes do citocromo P-450. Uma dose de 50mg ao dia administrada até 28 dias não interferiu com as concentrações plasmáticas de testosterona no homem ou com as dos esteróides nas mulheres em idade fértil. Em voluntários sadios do sexo masculino, o fluconazol em dose de 200 a 400mg diários não apresentou nenhum efeito clínico significativo sobre os níveis endógenos de esteróides ou sobre a resposta à estimulação com ACTH.

Indicações.

Candidíase orofaríngea, esofágica, infecções por Candida do trato urinário, peritonite, e formas sistêmicas de candidíase. Meningite criptocócica, e infecções criptocócicas em outras localizações. Podem ser tratados os pacientes imunocompetentes, pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), com transplante de órgãos ou com outras causas de imunodepressão. O fluconazol pode ser usado como terapia de manutenção para prevenir a recaída da enfermidade criptocócica em pacientes com AIDS. Podem ser tratados os pacientes com enfermidades neoplásicas, internados em unidades de terapia intensiva ou que recebam tratamento citotóxico ou terapêutica imunossupressora, como também aqueles que apresentam fatores predisponentes para infecção por Candida.

Posologia.

A dose diária de fluconazol deve ser ajustada conforme a natureza e a gravidade da infecção fúngica. A maioria dos casos de candidíase vaginal respondem a uma terapia de dose única. A terapêutica para aqueles tipos de infecções que requerem tratamento com dose múltiplas deve prosseguir até que os parâmetros clínicos e as provas de laboratório indiquem que a infecção fúngica ativa tenha desaparecido. Um período inadequado de tratamento pode levar a uma recorrência da infecção ativa. Os pacientes com AIDS e meningite criptocócica ou candidíase orofaríngea recorrente em geral requerem terapia de manutenção para evitar a recaída. Adultos: na meningite criptocócica e nas infecções criptocócicas de outros parênquimas, a dose habitual é de 400mg no primeiro dia, seguidos por 200mg a 400mg uma vez ao dia. A duração do tratamento de infecções criptocócicas dependerá da resposta clínica e micológica, porém o das meningite criptocócicas é em geral de 6 a 8 semanas.Prevenção das recaídas das meningites criptocócicas em pacientes com AIDS: após haver recebido um curso completo de terapêutica primária, o fluconazol pode ser administrado indefinidamente em uma dose diária de 200mg. Na candidemia, candidíase disseminada e outras infecções candidiásicas invasoras, a dose habitual é de 400mg no primeiro dia, seguidos por 200mg diários. Na dependência da avaliação da resposta clínica, esta dose pode ser aumentada até 400mg diários. A duração do tratamento estará baseada na resposta clínica do paciente. Na candidíase orofaríngea a dose habitual é de 50mg uma vez ao dia, durante 7 a 14 dias. Caso necessário, o tratamento pode ser prolongado, particularmente em pacientes com comprometimento imunitário importante. Na candidíase atrófica (associada com próteses odontológicas totais), a dose habitual é de 50mg uma vez ao dia durante 14 dias, administrada simultaneamente com medidas antissépticas locais sobre a dentadura. Em outras infecções candidiásicas em mucosas (exceto candidíase vaginal), por ex.esofagite, candidúria e candidíase mucocutânea, a dose habitual efetiva é de 50mg diários administrados durante 14 a 30 dias. Nos casos especialmente difíceis de tratar de infecções candidiásicas mucosas, a dose pode ser aumentada a 100mg ao dia. Na candidíase vaginal devem ser administrados 150mg de fluconazol como dose oral única. Prevenção das infecções fúngicas em pacientes com enfermidades malignas: a dose deve ser de 50mg administrada uma vez por dia, enquanto o paciente estiver sob risco de infectar-se como conseqüência de quimioterapia citotóxica ou de radioterapia. Para dermatomicose, inclusive tinea do corpo, do pé, crural ou infecções por Candida, a dose recomendada é 150mg, uma vez por semana. A duração do tratamento é normalmente de 2 a 4 semanas, porém a tinea pedis pode requerer até 6 semanas. Para pitiríase versicolor, a dose recomendada é de 50mg ao dia, durante 2 a 4 semanas.Crianças: apesar de não haver recomendação para o uso de fluconazol em crianças com idade abaixo de 16 anos, como se cita na seção Precauções e advertências, quando o médico considerar que seu uso é imperativo, recomendam-se as seguintes doses diárias para crianças de 1 ano ou maiores com função renal normal: 1 a 2mg/kg para infecções candidiásicas superficiais e 3 a 6mg/kg para infecções candidiásicas/criptocócicas sistêmicas. Estas recomendações se aproximam às doses usadas em adultos com base na relação mg/kg. Não obstante, dados preliminares em crianças entre 5 e 13 anos indicam que a eliminação de fluconazol pode ser mais rápida do que em adultos. Portanto, para infecções graves ou com risco de morte, podem ser necessárias doses diárias mais altas. A dose máxima aprovada em adultos não deve exceder 400mg. Para crianças com função renal deficiente a dose diária deverá ser reduzida de acordo com as instruções dadas para os adultos, na dependência do grau de comprometimento renal. Idosos: não havendo evidências de insuficiência renal, devem adotar-se as doses normais recomendadas.Para pacientes com insuficiência renal (depuração ("clearance") de creatinina < 40 ml/min), o esquema das doses deve ser ajustado como se descreve a seguir. Pacientes com insuficiência renal: o fluconazol é eliminado predominantemente pela urina na forma de droga inalterada. Não é necessário nenhum ajuste nas terapias com dose única. Nos tratamentos com doses múltiplas, em pacientes com insuficiência renal, as doses normais devem ser administradas nos dias 1 e 2 do tratamento e, em seguida, os intervalos das doses ou a dose diária devem ser modificadas de acordo com a depuração ("clearance") de creatinina da seguinte maneira: para uma depuração de creatinina entre 21-40 ml/min, o intervalo de doses deverá ser de 48 horas; para uma depuração de creatinina entre 10-20 ml/min, o intervalo de dose será de 72 horas; para pacientes em diálise regular, uma dose após cada sessão de diálise.

Superdosagem.

Frente a uma superdosagem pode ser adequado o tratamento sintomático (com medidas de suporte e lavagem gástrica se necessário). O fluconazol é eliminado principalmente pela urina; a diurese forçada possivelmente provoca aumento da velocidade média de eliminação. Uma sessão de hemodiálise de três horas diminui os níveis plasmáticos da droga em cerca de 50%.

Reações adversas.

Náuseas, dores abdominais, diarréia e flatulência. Erupções. Alguns pacientes, em particular aqueles com enfermidades subjacentes graves, como AIDS ou câncer, apresentaram alterações nas funções renais, e nas provas hematológicas foram observadas anormalidades de função hepática. Os pacientes com AIDS são mais propensos a desenvolver reações cutâneas graves com muitos fármacos; um reduzido número de pacientes com AIDS apresentou tais reações quando recebeu fluconazol de forma simultânea com outros agentes conhecidos por provocar exfoliação grave. Caso haja desenvolvimento de erupção cutânea em um paciente tratado por uma infecção fúngica superficial que for considerado atribuível ao fluconazol, deve evitar-se toda terapêutica posterior com este agente. Os pacientes com infecções fúngicas invasoras/sistêmicas que desenvolvam erupção cutânea devem ser atentamente monitorados e a terapia com fluconazol deve ser suspensa caso haja manifestação de lesões bolhosas ou desenvolvimento de um eritema multiforme. Em raras ocasiões relatou-se ocorrência de anafilaxia.

Precauções.

Na ausência de provas concludentes, recomenda-se não usar em mulheres grávidas, exceto se o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial para o feto. A amamentação deve ser suspensa. A segurança e a eficácia da droga em crianças não foi estabelecida. Foram descritos casos muito raros de necrose hepática em achados post mortem. Estes pacientes recebiam medicação simultânea múltipla (alguns fármacos eram potencialmente hepatotóxicos), e tinham enfermidades concorrentes que poderiam haver causado a necrose hepática. Em conseqüência, devido ao fato de uma relação causal com fluconazol não poder ser excluída, naqueles pacientes nos quais se produz um aumento significativo das enzimas hepáticas deve ser avaliada a relação risco-benefício do tratamento continuado. Estudos em animais revelaram que o fluconazol pode desenvolver efeitos carcinogênicos; não obstante, este fato não foi comprovado em seres humanos.

Interações.

Da droga: o fluconazol prolongaria o tempo de protrombina após a administração de anticoagulantes varfarínicos; recomenda-se uma cuidadosa monitoração do tempo de protrombina em pacientes que recebem anticoagulantes cumarínicos. O fluconazol prolonga a meia-vida plasmática das sulfoniluréias orais administradas de modo simultâneo (clorpropamida, glibenclamida, glipizida e tolbutamida) em voluntários sadios. O fluconazol e as sulfoniluréias orais podem ser coadministrados em pacientes diabéticos, porém deve levar-se em consideração a possibilidade de um episódio de hipoglicemia. Em um estudo de interação farmacocinética, a coadministração de hidroclorotiazida em doses múltiplas, em voluntários sadios que receberam fluconazol, causou elevação das concentrações plasmáticas deste último em cerca de 40%.A administração conjunta de fluconazol e fenitoína pode elevar os níveis desta última a um grau clinicamente significativo; caso seja necessário administrar ambas as drogas conjuntamente, os níveis de fenitoína devem ser monitorados e sua dose ajustada de forma a manter os níveis terapêuticos. A administração conjunta de fluconazol e rifampicina tem como resultado uma diminuição de cerca de 25% na área sob a curva e uma meia-vida mais curta (a redução é em torno de 20%). Nos pacientes que recebem de forma simultânea rifampicina, deve-se considerar a necessidade de aumentar a dose de fluconazol. Recomenda-se a monitoração da concentração plasmática de ciclosporina em pacientes que recebem fluconazol. Os pacientes que recebem doses altas de teofilina ou aqueles que se encontram em risco de toxicidade por esta causa devem ser observados quanto à apresentação de sinais de toxicidade pela teofilina, enquanto estejam sendo medicados com o fluconazol, e sua terapia deve ser modificada apropriadamente caso se manifestem sinais de toxicidade.

Contra-indicações.

Não deve ser usado nos pacientes com conhecida sensibilidade à droga ou aos compostos azólicos relacionados.