TUBERCULOSE

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TUBERCULOSE PULMONAR

EPIDEMIOLOGIA

Os parâmetros e as variáveis usadas para medir a magnitude da tuberculose no Brasil não são seguros; por essa razão, as estimativas conhecidas variam marcadamente. Exemplo disso é a estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS), adotada pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose, de cerca de 130 mil casos em 2000 para 112 mil em 2002, que parece estar superdimensionada em face dos dados conhecidos. Não há consenso em torno de sua validade, em parte devido à pouca divulgação e discussão da metodologia, e em parte pela base de dados que lhe deu origem. Para a obtenção de tal estimativa seria fundamental uma outra estimativa, esta válida, do risco anual de infecção, que por sua vez é função da prevalência de infecção nas diferentes faixas etárias.

Estudos sobre a infecção tuberculosa no país, tomando-se em conta a alta cobertura de vacinação BCG e o conhecimento acerca de sua influência sobre os indicadores de infecção, são altamente oportunos no momento atual. Estudos anteriores cobriram diversas cidades brasileiras, na sua maioria capitais, e datam da década de 70, portanto não mais refletindo o país como um todo. A tendência do risco de infecção foi arbitrada e não levou em consideração o emprego da quimioterapia de curta duração e as profundas modificações socioeconômicas ocorridas no Brasil. A estimativa da prevalência de infecção é importante porque mede o chamado reservatório secundário, permitindo estimar o risco de infecção.

O Brasil, segundo a Organização Mundial da Saúde, ocupa o 14º lugar entre os 23 países responsáveis por 80% do total de casos de tuberculose no mundo. Fontes do Ministério da Saúde estimam uma prevalência no país de 58/100.000 casos/habitantes, com cerca de 50 milhões de infectados, com 111.000 casos novos e 6.000 óbitos ocorrendo anualmente. Segundo dados consolidados em 2001 pelo Sistema de Informação de Agravos de Notificação do Ministério da Saúde (SINAN/MS), foram notificados 81.432 casos novos, correspondendo a um coeficiente de incidência de 47,2/100.000 habitantes (variando de 29,6/100.000 na região Centro-Oeste a 53,1/100.000 nas regiões Nordeste e Sudeste). Com relação ao tratamento, 72,2% receberam alta por cura, com abandono de 11,7% e 7% de óbito, distantes, portanto, das metas internacionais estabelecidas pela OMS e pactuadas pelo governo brasileiro, de curar 85% dos casos estimados.

Entre os parâmetros a serem revalidados, um dos mais importantes é a estimativa do numero de casos incidentes. Nesse sentido, é desejável que a análise dos dados da década de 90 vá além do estudo descritivo da década de 80, sob a compreensão mais ampla das variações de tendência relacionadas à epidemia de HIV/A. I. D. S. e com a multirresistência; com as modificações de estrutura de saúde no país, bem como com as mudanças de natureza socioeconômica registradas. O modelo epidemiológico a ser obtido deve ser abrangente e coletado sob a mais consistente informação disponível.

Recomenda-se estabelecer uma vigilância em tuberculose que estimule e melhore a qualidade da informação através da verificação de óbitos, utilizando métodos para identificação de erros de diagnóstico. Os estudos da mortalidade têm relevância, não apenas na perspectiva de a letalidade ser um indicador da qualidade e da oportunidade do tratamento, bem como a observação de óbitos não incluídos anteriormente como casos constituírem uma expressão importante da subdetecção e subnotificação. Estudos sobre a proporção de óbitos que correspondem a casos antes desconhecidos podem, através de modelagem matemática, levar à estimação da fração de casos existentes, porém desconhecidos pelo sistema de informação. Além da estimativa pontual da incidência, sua tendência é igualmente relevante, pois permite o planejamento das ações de controle a médio e longo prazo. Assim, considera-se como oportuno e de extrema relevância a implantação de um sistema de vigilância da mortalidade por tuberculose, bem como estudos de tendência do problema com diferentes níveis de agregação, – regiões, Estados e inclusive municípios com alta incidência de A. I. D. S.. Recomenda-se analisar a tendência da mortalidade e da morbidade na década de 90, em comparação com a de 80 e buscar explicar a redução do declínio observado na mortalidade e no número de casos notificados entre os dois períodos, observando as limitações quanto à qualidade dos dados disponíveis.

Na perspectiva da tendência do problema, o impacto da epidemia de HIV/A. I. D. S. na dinâmica de transmissão da tuberculose deve ser também permanentemente avaliado, principalmente naquelas regiões mais atingidas pela transmissão do HIV.

Reconhecendo que estimativa da magnitude e tendência do problema tuberculose é essencial para a boa administração e avaliação dos programas de controle, mais do que nunca é altamente recomendável e oportuna a realização de estudo e análise que auxiliem na melhor definição de variáveis e parâmetros com o objetivo de se estabelecer um modelo mais próximo da realidade brasileira. Somente assim se poderá comparar os dados dos programas de controle com as estimativas e, conseqüentemente, dimensionar sua cobertura. Justificam-se estas considerações inclusive pelo momento atual, de implementação de ações integradas de saúde pública, em particular o Programa de Saúde da Família (PSF) e o de Agentes Comunitários de Saúde (PAC), reconhecendo-se como também oportunos estudos de avaliação de impacto de ações de controle da tuberculose em nível loco-regional, seguindo as diretrizes estabelecidas no SUS.

Recomenda-se a busca ativa de sintomáticos respiratórios na população geral e a realização de estudos com o objetivo de diferenciar a proporção de sintomáticos na população em distintas situações e áreas do Brasil. Igualmente resultaria a proporção de bacilíferos nos sintomáticos examinados verificando as variações ocorridas em diferentes áreas e situações. Atualizar e implementar um modelo de avaliação do Programa Nacional de Controle da Tuberculose uniformizado, que permita ser usado por todas as unidades de saúde, nos diferentes níveis de atenção, no país, mostra-se altamente relevante. As avaliações de maior complexidade devem ficar restritas aos níveis de maior complexidade e referência.

Recomenda-se, por fim, criar mecanismos que permitam permanente integração ensino-pesquisa e serviço, bem como instrumentos que favoreçam a participação da sociedade civil não governamental, visando ações mais globalizadas.

DIAGNÓSTICO DA TUBERCULOSE

Reconhecidamente, a pesquisa bacteriológica é o método prioritário, quer para o diagnóstico, quer para o controle do tratamento da tuberculose (TB), além de permitir a identificação da principal fonte de transmissão da infecção: o paciente bacilífero.

O diagnóstico microbiológico contempla a detecção e o isolamento da micobactéria, a identificação da espécie e/ou do complexo isolado, e a determinação da sensibilidade do microorganismo aos medicamentos antituberculose. A realização de todas estas etapas depende da situação clínico-epidemiológica do caso sob investigação e dos recursos laboratoriais disponíveis, conforme se segue.

O estudo radiológico convencional torácico é indicado sempre, como método auxiliar, e, em especial, nos seguintes casos:

1. sintomáticos respiratórios negativos à baciloscopia do escarro espontâneo;
   
2. contatos de pacientes bacilíferos, de todas as idades, intradomiciliares ou institucionais, com ou sem sintomatologia respiratória;
   
3. suspeitos de tuberculose extrapulmonar;
   
4. infectados pelo HIV ou com A. I. D. S..

A prova tuberculínica também faz parte dos métodos de abordagem diagnóstica e estaria indicada como método de triagem para o diagnóstico de tuberculose. A prova tuberculínica positiva, isoladamente, indica apenas infecção e não é suficiente para o diagnóstico de tuberculose doença.

HIERARQUIZAÇÃO DIAGNOSTICA

A hierarquização diagnóstica inclui outros métodos, em particular na tuberculose pulmonar, a serem utilizados de acordo com a complexidade do caso e de sua relação de custo-efetividade:

– escarro induzido;
– broncoscopia com LBA e/ou biópsia transbrônquica;
– tomografia computadorizada de tórax;
– técnicas de biologia molecular.

Até o presente momento, os testes sorológicos não apresentam sensibilidade e especificidade que justifiquem seu uso rotineiro na investigação clínica da tuberculose. Testes bioquímicos (como dosagem de ADA) podem ser utilizados apenas na investigação da TB pleuropulmonar.  

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS CONVENCIONAIS E NOVAS

Preparo das Amostras RespiratÓrias

COLETA DE ESCARRO - ESCARRO DE EXPECTORAÇÃO

Qualidade e Quantidade da Amostra

Uma boa amostra de escarro é a que provém da árvore brônquica, obtida após esforço de tosse, e não a que se obtém da faringe ou por aspiração de secreções nasais, nem tampouco a que contém somente saliva. O volume de 5 a 10ml é o ideal. Esse é o material mais adequado para ser processado quando o paciente vem para o diagnóstico. No caso de pacientes que estejam sob tratamento e que não tenham escarro purulento, mas com aspecto e consistência de saliva, deve-se processar a baciloscopia, assim mesmo, para que estes recebam alta por cura comprovada.

Recipiente

O material deve ser colhido em potes plásticos, de preferência com as seguintes características: descartáveis, com boca larga (50 mm de diâmetro), transparente, com tampa de rosca, altura de 40 mm, capacidade entre 35 a 50ml. O pote deve ser identificado com fita gomada ou com caneta para retroprojetor, onde serão inscritos o nome do paciente e a data da colheita. A identificação deve ser no corpo do pote e nunca na tampa.

Local da Colheita

As amostras devem ser colhidas em local aberto, de preferência ao ar livre ou em sala bem arejada, e pelo próprio paciente.

Momento da Colheita e Número de Amostras

O diagnóstico deve ser feito a partir de pelo menos duas amostras de escarro, sendo a primeira geralmente colhida no momento da consulta, para aproveitar a presença do doente.

A segunda amostra deve ser colhida no dia seguinte ao despertar, e é geralmente abundante porque provém das secreções acumuladas na árvore brônquica durante a noite. Se uma terceira amostra é solicitada, aproveita-se o momento de entrega da segunda amostra.

Cabe ao pessoal da Unidade de Saúde orientar o paciente de modo claro e simples quanto à colheita do escarro, procedendo da seguinte maneira:

• antes de entregar o recipiente ao paciente, deve-se verificar se o frasco fecha bem e se o mesmo já está devidamente identificado, com o nome do paciente e a data da colheita no corpo do pote;
  
• ao despertar pela manhã o paciente deve lavar bem a boca, inspirar profundamente, deter por um instante o ar nos pulmões e lançá-lo fora pelo esforço da tosse. Deve repetir essa operação até obter três eliminações de escarro, evitando que esse escorra pela parede externa do pote;
  
• o paciente deve, então, tampar o pote firmemente, e em seguida colocá-lo em um saco plástico com a tampa para cima. Tendo cuidado para que permaneça nessa posição. No final, o paciente deve lavar as mãos.

 

NOTA: Se não se consegue escarro através da expectoração, outros métodos podem ser utilizados para a obtenção das secreções pulmonares. Como esses espécimes são paucibacilares deverão ser processados para o cultivo. Recomenda-se indicar no pote o modo de obtenção dos mesmos para não serem confundidos com saliva. A colheita desses materiais é feita por profissional de saúde especializado.

TÉCNICA DE BACILOSCOPIA

O método de coloração específico adotado no Brasil para todos os níveis de laboratório e de custo mais barato é o de Ziehl-Neelsen (ZN) convencional.

Existem ainda o Kinyoun (uma variante do ZN, com a exclusão de etapa de aquecimento) e a coloração fluorescente com auramina. Ambos se baseiam na propriedade dos bacilos serem álcool-acidorresistentes, ou seja, depois de tingidos pela fucsina básica, manterem coloração vermelha ou rósea, mesmo depois de submetidos à ação de solução de ácido clorídrico a 3% em álcool, para descoloração. Para que a baciloscopia direta seja positiva, é necessária a presença de pelo menos 5.000 ou 104 bacilos/ml de escarro.

A técnica de fluorescência com auramina pouco acrescenta em termos de sensibilidade, com estudos realizados inclusive no passado, especialmente para o rastreamento de sintomáticos respiratórios. Apresentando a mesma acurácia do ZN, com tempo de leitura menor, só está recomendada para laboratórios que façam mais de 100 lâminas por dia. Além disso, exige pessoal treinado e todas as lâminas positivas precisam ser confirmadas pelo ZN; o equipamento é mais caro, portanto não está recomendada por estas Diretrizes.

O rendimento da baciloscopia é de 50% a 80% dos casos de TB pulmonar, de acordo com a prevalência local e com os cuidados metodológicos empregados na manipulação das amostras respiratórias. Em termos de acurácia, as novas metodologias devem apresentar sensibilidade e especificidade similar ou superior ao ZN. Além disso são necessárias análises de custo-efetividade locais, antes de recomendação da utilização rotineira de outra técnica em substituição ao método que está padronizado e recomendado no Brasil, com base nos estudos disponíveis.

Com base nos dados de literatura e ratificando as normas brasileiras do Programa de Controle da Tuberculose, recomenda-se a coleta de pelo menos duas amostras de escarro espontâneo, na rotina de investigação diagnóstica da tuberculose pulmonar. Se possível uma na ocasião da primeira consulta e outra, independentemente do resultado da primeira, na manhã do dia seguinte, em jejum.

CULTURA

Existem disponíveis vários meios de cultura para as micobactérias. O mais utilizado no Brasil e aprovado pela Organização Mundial da Saúde é o de Löwenstein-Jensen (Löwenstein-Jenssen), um meio sólido à base de ovo.

Outros meios de cultura à base de ágar estão disponíveis comercialmente, sendo os mais usados: Middlebrook 7H10 e o 7H11. O esquema de isolamento primário pode também incluir meios líquidos, como os Middlebrook 7H9 e 7H12. Dentre os meios sólidos, como o Löwenstein-Jenssen ou meio de Ogawa-Kudo, o crescimento das micobactérias é melhor no meio à base de ovo, mais rápido no meio com ágar mas com menor tempo de crescimento nos meios líquidos.

Os métodos de detecção automatizada ou semi-automatizada do crescimento micobacteriano em meios líquidos possibilitam o diagnóstico mais precoce, com a detecção em uma a três semanas, ao invés das três a oito semanas do meio sólido. Contudo, pelo menos uma cultura em meio sólido (Löwenstein-Jenssen) deve ser realizada em paralelo, para garantia de isolamento de cepas de Mycobacterium tuberculosis que não crescem em outros meios, e por permitir a preservação da cepa para estudos posteriores.

Dentre os métodos acima, o BACTEC 460 TB® (Becton Dickinson, Sparks, Md.), um sistema de detecção radiométrico, que utiliza o meio líquido Middlebrook 7H12, acrescido de ácido palmítico marcado com um radioisótopo do carbono [14C]. Durante o crescimento bacilar, o bacilo utiliza o ácido palmítico no seu metabolismo, liberando o 14CO₂, cuja concentração é convertida em unidades de crescimento pelo equipamento, indicando que houve crescimento bacteriano. Nesse sistema, o tempo para detecção do crescimento bacilar é encurtado para 15 dias. Também pode ser utilizado para hemoculturas, testes de sensibilidade e identificação das micobactérias. É um método de detecção rápida de micobactéria em espécime clínico, bem estabelecido, com validação internacional e aprovado pela OMS. Entretanto, trabalhos apontam uma taxa de culturas falso-positivas entre 1,4% e 4%, devido à contaminação entre os espécimes durante a leitura pelo equipamento, além do problema gerado pelo descarte de material radioativo. No Brasil este sistema vem sendo desativado e substituído por outros ditos rápidos, não radiométricos, como MGIT® e MB/BacT®, que deverão substituí-lo em definitivo, em laboratórios de referência, após sua avaliação quanto à relação de custo-efetividade em diferentes situações.

Os sistemas MGIT® (Mycobacteria Growth Indicator Tube) e o BACTEC 9000® (Becton Dickinson, para amostras sanguíneas) têm-se mostrado promissores. No sistema MGIT®, a detecção do crescimento microbiano é baseada na sensibilidade do rutênio à concentração de O₂. Nos tubos de ensaio contendo meio líquido 7H9 existe uma base de silicone impregnada com esse metal. Com a redução da concentração de O₂, devido à multiplicação microbiana, o rutênio emite luminescências, detectadas com luz ultravioleta e convertidas em sinal positivo pelo sistema. O resultado é obtido num tempo mais curto do que o da cultura convencional em meio sólido, e pode-se também realizar o teste de sensibilidade.

Entretanto, o MGIT® apresentou taxas de contaminação superiores ao Löwenstein-Jenssen nos estudos realizados (3,7% x 1,2%, respectivamente, e, em outra série, 15,1% e 10,1%, respectivamente).

O sistema BACTEC 9000® é utilizado para isolamento de micobactérias a partir da cultura de espécimes de sangue inoculados no frasco Myco/F, contendo meio líquido 7H9. Na base desse frasco existe um sensor fluorescente sensível à concentração de O₂. À medida em que este é consumido pelo metabolismo microbiano, a fluorescência é liberada gradativa e proporcionalmente a esse consumo. O BACTEC 9000® e o MGIT® foram validados internacionalmente e aprovados pela ANVISA para utilização na detecção do bacilo da tuberculose no Brasil.

A fusão da tecnologia BACTEC com o MGIT resultou no sistema BACTEC-MGIT 960® (BM960), que foi recentemente analisado em nosso meio, avaliando 844 amostras de escarro de 489 pacientes. Foi constatada uma redução importante no tempo de crescimento da cultura do M. tuberculosis no BM960 (média = 10,8 dias), cerca de um terço daquele do Löwenstein-Jenssen (média = 37,9 dias) no total de resultados. A similitude dos resultados no total de amostras, o melhor rendimento quando individualizados por paciente e a redução do tempo do diagnóstico poderiam justificar sua implantação em unidades de referência, após validação de resultados e comparação com outros em laboratórios e distintas realidades epidemiológicas, associados a estudos de custo-efetividade.

Um outro sistema disponível é o MB BacT® (BioMerieux), que vem sendo analisado, com vistas à validação, inclusive no Brasil, mas ainda não o foi pelo Food and Drugs Administration-FDA, EUA. Este sistema detecta a produção de CO₂, por monitoramento contínuo, através de sensores ópticos e não pela emissão de carbono marcado.

O MB REDOX® (Heipha Diagnostika Biotest, Alemanha) é um sistema que se baseia no meio líquido de Kirchner modificado, enriquecido com um complexo vitamínico, que promove a aceleração do crescimento, além de soro eqüino, glicerol e um componente antibiótico, o PACT (polimixina B, anfoterecina B, carbenecilina e trimetoprim). O sistema apresenta manipulação fácil e a detecção do crescimento não requer nenhum instrumento, nem produz lixo radioativo. Em comparação com o MGIT, apresentou taxa de detecção de 72,3% versus 81,1% respectivamente, porém com tempo médio de detecção menor, se comparado com o MGIT, 15,5 versus 19,1 dias, respectivamente. A desvantagem deste método é que só é possível detectar o crescimento micobacteriano, sem permitir a diferenciação entre as micobactérias do complexo M. tuberculosis das outras espécies não TB.(13)

O sistema de cultura ESP II® (Trek Diagnostic Systems) representa outra opção automatizada para isolamento de micobactérias de diferentes amostras; é resultado de uma adaptação do sistema ESP, que é usado para isolamento de microorganismos do sangue. Baseia-se na detecção de mudanças de pressão dentro de um tubo selado; detecta a cada 24 minutos a taxa de oxigênio consumido e a produção de gás carbônico. Quando comparado ao método de cultura tradicional (meio sólido), mostrou-se mais eficiente, apresentando tempo menor de detecção do crescimento micobacteriano. No entanto, ao compará-lo com o sistema BACTEC 460 TB, apresentou tempo maior para detecção das micobactérias do complexo M. tuberculosis.(23)

Recomenda-se que as novas técnicas não radiométricas automatizadas ou não devam ser consideradas como alternativas em laboratórios de referência, de média e grande complexidade, após a avaliação de sua eficácia e custo-efetividade em condições de rotina através de ensaios diagnósticos.

TESTES DE IDENTIFICAÇÃO

A identificação da espécie da micobactéria isolada pode ser feita através da análise morfológica das colônias, nos meios sólidos, associado ao uso de testes bioquímicos clássicos, químicos (HPLC), e moleculares (Accuprobe – Gen-probe®, PRA®) por laboratórios de alta complexidade e por técnicas validadas.

O M. tuberculosis apresenta o teste da niacina positivo, fraca atividade da catalase, que desaparece com o aquecimento, e o teste da redução do nitrato também positivo, mas estes testes são laboriosos e demandam tempo.

Uma alternativa possível e disponível é a utilização de sondas genéticas, aplicáveis apenas às culturas, e capazes de identificar, através da técnica de hibridação, o complexo M. tuberculosis, o complexo Mycobacterium avium, o M. avium, o M. intracellulare, M. kansasii e M. gordonae, em poucas horas (Accuprobe – Gen Probe Inc.®), e validada para este uso.

Outras alternativas são os testes de biologia molecular: seqüenciamento genético por PCR, entre os quais há um disponível comercialmente (LiPA-Innogenetics®, Zwijnaarde, Belgium), a técnica de microarranjos do ADN, e a técnica de PCR aplicada para a detecção da proteína hsp65. Os trabalhos iniciais de eficácia mostram boa concordância com os métodos anteriormente descritos.

Outro teste comercial, o TB PNA FISH (Dako, Dinamarca), vem sendo utilizado em culturas líquidas, amostras de escarro e em material de biópsias parafinadas, com resultados iniciais promissores. Este teste é baseado em sondas de peptídios do ácido nucléico, que, devido às suas características hidrofóbicas, penetram a parede micobacteriana e podem se ligar a regiões selecionadas do 16S rRNA, permitindo a diferenciação entre tuberculose e outras micobacterioses.

A técnica de HPLC (High Performance Liquid Chromatography) baseia-se no fato de que cada espécie de micobactéria sintetiza um único padrão de ácidos micólicos na composição da sua parede celular. Contudo, não distingue o M. tuberculosis do M. bovis, apesar de diferenciar o M. bovis BCG do Complexo M. tuberculosis.

A identificação das micobactérias deve ser indicada na suspeita de doença, em particular nos imunodeprimidos, mas o custo elevado e a fase atual do conhecimento limitam o uso dos testes moleculares, como a técnica do HPLC, aos laboratórios de pesquisa. 

 

TESTES DE SENSIBILIDADE AOS MEDICAMENTOS

O teste de sensibilidade mais utilizado no Brasil é o método das proporções em meio Lowenstein-Jensen (Löwenstein-Jenssen), variante econômica. Outros métodos aprovados pela OMS são utilizados, como o da razão da resistência. Os métodos automatizados que utilizam meios líquidos, estão sob validação e revelam boa acurácia. Devem ser introduzidos nas rotinas de laboratórios de média e alta complexidade, após sua aprovação pelas agências reguladoras nacionais e internacionais.

Recentemente o método BACTEC-MGIT960® foi aprovado pela ANVISA e o MB/BacT® está em processo de análise quanto à sua eficácia e de aprovação pelo Food and Drugs Administration (FDA).

O grau de concordância do BACTEC 460® e do BACTEC-MGIT 960® foi de 93,5% para os medicamentos de primeira linha, em estudo realizado recentemente.

Seguindo a linha de procedimentos da Food and Drugs Administration (FDA), a ANVISA autorizou o teste de sensibilidade pelo MGIT para os seguintes medicamentos até o momento: estreptomicina, isoniazida, rifampicina e etambutol (SHRE) e o FDA já o aprovou para a pirazinamida. Esta tecnologia do MGIT é virtualmente capaz de incluir teste de sensibilidade para outros fármacos, porém carece de validação.

Apenas o BACTEC 460 recebeu validação da OMS para testes de sensibilidade aos antimicrobianos de segunda linha: etionamida, capreomicina, ofloxacina e outros.

Outras alternativas têm sido propostas para a detecção da sensibilidade aos medicamentos anti-TB, porém ainda estão em fases distintas de avaliação. Elas podem ou não mostrar uma relação de custo-efetividade que permita sua utilização prática. São elas: FASTPlaque TB-RIF® (Biotec Laboratories Ltd, Ipswich, Reino Unido); testes colorimétricos Alamar blue (Accumed, EUA) e E-test (AB BIODISK, Suécia).(28,29)

Os testes de biologia molecular também têm sido avaliados, como a técnica de PCR e de micro-arranjos do ADN, mas apenas o Line Probe Assay® (INNO-LiPA RifTB-Immunogenetics N.V., Zwijndrecht, Bélgica) está disponível comercialmente e validado na Europa, para uso em meios com cultura positiva para micobactéria.

No teste da luciferase, uma amostra clínica é colocada em um meio onde está um fago contendo o gen da luciferase. Se o M. tuberculosis estiver viável, ele irá infectar o fago e o gen da luciferase funcionará produzindo luz visível com o acréscimo de luciferina ao meio. O teste pode ser utilizado para sensibilidade se for associado à co locação de antibiótico no meio.(30) Não há relato de sua reprodutibilidade em diferentes laboratórios de referência ou não.

A tecnologia de molecular beacons, moléculas que emitem luz quando determinadas reações químicas ocorrem, tem sido também estudada. Ainda, um teste com base na detecção microscópica das características morfológicas do M. tuberculosis em meio líquido tem sido estudado, o MODS (Microscopic Observation Drug Susceptibility Assay), que utiliza o meio Middlebrook 7H9.(31)

Estes novos métodos até o momento se adequam para pesquisa e validação apenas em unidades de referências e universidades. 

TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR

As técnicas de amplificação de ácidos nucléicos, tendo como alvo seqüências específicas de microorganismos, surgiram como promissores instrumentos para o diagnóstico da TB sensível ou resistente.

Podem ser aplicadas aos espécimes clínicos e compreendem as seguintes alternativas:

1. reação em cadeia da polimerase,
2. amplificação mediada por transcrição,
3. amplificação por deslocamento de fita
4. reação em cadeia da ligase

Apesar de apresentarem, em média, elevadas sensibilidade (95%) e especificidade (98%) em amostras com baciloscopia positiva, o seu rendimento diagnóstico é inferior nas amostras com baciloscopia negativa.

Até o momento existem alguns testes disponíveis comercialmente: AMTD® e o EMTD® – nova geração do AMTD® (Gen-Probe Inc, San Diego, CA), Amplicor® e Cobas Amplicor® (Roche Molecular Systems, Brancburg, NJ) - o último uma geração com automatização completa, LCx® (Abbot Laboratories) e SDA® (Biosciences, Sparks, Md).

Entretanto, apenas o AMTD®, o Amplicor® e o EMTD® foram aprovados pelo FDA, e exclusivamente para amostras respiratórias, com baciloscopia positiva. Cabe ressaltar que apenas o EMTD® foi aprovado para amostras com baciloscopia negativa também. Todos esses testes foram aprovados para uso na suspeita clínica de TB pulmonar em pacientes adultos, não infectados pelo HIV e sem tratamento prévio nos 12 meses que antecederam o evento atual.  

Entre infectados pelo HIV, a sensibilidade e a especificidade do EMTD® foram inferiores: 71% e 97%, respectivamente. Há a descrição de testes "in house", inclusive no nosso meio, com rendimentos promissores entre amostras com baciloscopia negativa (88,8% com leitura em agarose e 94,4% com leitura colorimétrica), porém encontram-se em fase de validação interlaboratorial e de análise de custo-efetividade.(33)

A utilização e a interpretação dos resultados das técnicas de amplificação de ácidos nucléicos, utilizando os kits comerciais disponíveis no mercado atualmente, AMTD/EMTD®, que amplificam e detectam o ARN ribossomial do M.tb e o Amplicor/Cobas Amplicor®, que utilizam a amplificação de uma região do gene do ARNr 16S no ADN do M. tuberculosis, deve ser feita de forma cuidadosa. Os pacientes com TB prévia e/ou aqueles com co-infecção pelo HIV demonstraram maior índice de exames falso-positivos para TB em diversas séries estudadas. Por isso, estudos adequados para avaliar a real aplicabilidade devem ser realizados em nosso meio, considerando o panorama epidemiológico atual, para a validação do uso de rotina em laboratórios de referência e em hospitais gerais. Somente após a análise destes estudos poderão ser estabelecidos os reais valores preditivos positivo e negativo destas técnicas.

Deve-se notar também que esses testes não se aplicam para o acompanhamento de tratamento nem substituem a cultura.

A recomendação atual do CDC para a interpretação dos resultados desses testes é a seguinte: para a baciloscopia e a técnica de amplificação de ácido nucléico, se aplicadas à primeira amostra de escarro e se ambas forem positivas, é estabelecido o diagnóstico de TB pulmonar. Se a amostra apresenta baciloscopia positiva e amplificação negativa, deve ser feita uma avaliação técnica a respeito da presença de inibidores para a amplificação. Caso não sejam detectados inibidores, conclui-se pelo diagnóstico de micobacteriose não tuberculosa. Se o escarro apresentar baciloscopia negativa, mas amplificação positiva, nova amostra deverá ser encaminhada para análise. Se esta for positiva, considera-se como caso de TB pulmonar em atividade. No caso de ambas, baciloscopia e amplificação, serem negativas, uma nova amostra de escarro deverá ser enviada para amplificação. Se esta amostra for negativa, pelo menos se deve considerar como um caso de TB pulmonar "não transmissível", mas a definição final do diagnóstico nesta situação terá como base o julgamento clínico.

Recentemente, foi publicada uma metanálise a respeito do papel da técnica de PCR para o diagnóstico da tuberculose pulmonar com escarro negativo à baciloscopia. Os autores concluíram que a técnica de PCR não possui acurácia consistente o suficiente para ser indicada de forma rotineira para o diagnóstico de TB pulmonar.

SOROLOGIAS

Estes métodos baseiam-se em reações do tipo antígeno-anticorpo.

Ocorreu uma evolução para antígenos purificados, protéicos ou glicolipídios, na tentativa de se alcançar maior especificidade dos testes para o M. tuberculosis.

Porém, vários fatores estão associados ao limitado rendimento dos testes sorológicos avaliados até hoje:

1. técnica sorológica,
2. tipo de antígeno empregado,
3. classe de imunoglobulina pesquisada,
4. população estudada (prevalência de infecções),
5. situação imunológica,
6. variações genéticas individuais,
7. possibilidade de sensibilização prévia com outras micobactérias,
8. produção de diferentes classes de anticorpos em momentos distintos da doença.

Existem várias técnicas sorológicas para o diagnóstico de TB:

1. hemaglutinação,
2. aglutinação em látex,
3. fluorescência indireta,
4. radioimunoensaio
5. imunofluorescência.

Nas últimas décadas, o método de enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) despertou interesse, pela possibilidade de fácil execução, baixo custo e rapidez diagnóstica nas formas de TB, em que a baciloscopia apresenta limitações, como as formas pulmonares paucibacilares e as formas extrapulmonares. Os pacientes infectados pelo HIV, contudo, principalmente nas fases avançadas de imunodepressão, apresentam baixo rendimento da técnica de ELISA.  

OUTROS TESTES E EXAMES DIAGNÓSTICOS

As dosagens da adenosina-deaminase (ADA) no sangue periférico e no escarro já foram avaliadas quanto à utilidade diagnóstica na suspeita de TB pulmonar; contudo, ambos foram demonstrados como de baixa acurácia para tal diagnóstico.

Entretanto, esta técnica tem-se mostrado muito útil no diagnóstico de TB pleuropulmonar, com elevada acurácia e razão de verossimilhança.

ESCARRO ESPONTÂNEO PARA BACILOSCOPIA

Um melhor rendimento diagnóstico está nitidamente associado aos cuidados com a coleta, com atenção à qualidade e ao volume. Já foram evidenciadas as taxas de detecção de casos de TB pulmonar com a coleta de amostras sucessivas de escarro espontâneo, submetidas à coloração de Ziehl-Neelsen:

A especificidade da análise baciloscópica do escarro, por sua vez, depende da prevalência das micobactérias não tuberculosas na região, além da qualificação técnica do laboratório local.

ESCARRO INDUZIDO vs LAVADO BRONCOALVEOLAR

A obtenção de espécime respiratório através da indução de escarro, com nebulização ultra-sônica com solução salina hipertônica a 3%, tem-se revelado uma alternativa de baixa morbidade, de baixo custo e de fácil execução.(43)

Vários estudos, em locais com distintas prevalências de TB pulmonar, têm demonstrado o impacto do escarro induzido no diagnóstico da tuberculose

Entre os vários cenários analisados (tratamento de prova, baciloscopia e cultura em lavado broncoalveolar), foi mais apropriado indicar teste molecular em amostra clínica de pacientes sob suspeita de TB pulmonar, cuja baciloscopia inicial no escarro induzido foi negativa.  

Recomenda-se obedecer às normas de biossegurança constantes da Guia de Vigilância Epidemiológica do MS, no que concerne à coleta de escarro induzido, em Unidades de Saúde tipos 2 e 3, quanto ao ambiente e proteção individual respiratória para os profissionais de saúde.

BRONCOSCOPIA

Vários estudos têm demonstrado a utilidade da broncoscopia no diagnóstico da tuberculose, nas formas negativas à baciloscopia, com rendimento que varia de 11 a 96%. Entre os procedimentos associados à broncoscopia lavado brônquico, lavado broncoalveolar, escovado brônquico, biópsia brônquica, biópsia transbrônquica e punção aspirativa com agulha – o de menor rendimento é o escovado e o de maior é o lavado broncoalveolar.

O diagnóstico da tuberculose miliar é, com freqüência, de difícil confirmação e o retardo diagnóstico está associado ao aumento da mortalidade. Nesses casos, o rendimento da cultura no escarro e no lavado gástrico é baixo, bem como a biópsia aspirativa da medula óssea.

A utilização da BFC para o diagnóstico da tuberculose miliar, portanto, é uma alternativa. Pode-se concluir que a BFC é útil no diagnóstico da tuberculose miliar, uma vez que a rápida definição diagnóstica nesses casos diminui, significativamente, a mortalidade dessa forma de apresentação da tuberculose.

O envolvimento ganglionar intratorácico hilar e mediastinal sem comprometimento pulmonar, é um achado raro nos adultos e comum nas crianças. Nos adultos com linfadenomegalia mediastinal, a BFC com aspirado por agulha alcançou um rendimento diagnóstico em até 87% dos casos.

Autores já haviam demonstrado, em 1995, que o rendimento da broncoscopia no diagnóstico da TB pulmonar com lesão mínima pode ser elevado através da biópsia transbrônquica do segmento comprometido (nessa série de casos de lesões mínimas, a baciloscopia do lavado broncoalveolar foi positiva em 7,5% dos casos).

Na tuberculose endobrônquica, a BCF é útil, não só na demonstração do comprometimento bronquial mas também no seguimento desses pacientes durante e após o tratamento específico, pelo risco de estenose brônquica e seqüelas funcionais.  

ESTUDO RADIOLÓGICO DO TÓRAX

A tuberculose apresenta opacidades radiológicas na maioria dos casos, constituindo um relevante instrumento diagnóstico. Deve-se considerar duas situações distintas: a TB primária e a TB secundária, pois se manifestam clínica e radiologicamente de formas distintas.

TUBERCULOSE PRIMARIA

Tradicionalmente a TB primária é uma doença de crianças. Nos últimos anos, em locais de alta prevalência, sua incidência vem aumentando em adultos. Em locais de baixa prevalência, pode ser encontrada em outras faixas etárias, principalmente adultos jovens. A radiografia do tórax pode ser normal, embora pequenos nódulos periféricos possam estar presentes e não ser visualizados.

As apresentações mais comuns são:

1. Consolidação parenquimatosa – Opacidade homogênea do pulmão, caracterizada pelo apagamento dos vasos pulmonares e algumas vezes pela presença de broncograma aéreo, simulando uma pneumonia bacteriana. As topografias mais comuns de acometimento são: sublobar e subpleural.
2. Linfonodomegalia mediastinal e hilar – Aumento dos linfonodos é a manifestação radiológica mais freqüente na TB primária. Acomete entre 83% e 96% nas crianças e sua freqüência diminui entre os adultos, de 10 a 43%. É tipicamente hilar, paratraqueal direito, e mais raramente subcarinal, ou na região aortopulmonar. Usualmente está associada com a consolidação parenquimatosa ou com atelectasia. Linfonodomegalia bilateral ocorre em aproximadamente um terço dos casos. Sua apresentação isolada, como única manifestação, diminui de freqüência com a idade e a calcificação é mais comum nos adultos.
3. Atelectasia – É a aeração menor do que o normal de uma porção do pulmão e decorre da compressão extrínseca por linfonodomegalias; ocorre em 9% a 30% das crianças. Em crianças com menos de dois anos a atelectasia lobar ou segmentar é mais freqüente. Os segmentos mais acometidos são: o anterior do lobo superior e o medial do lobo médio.
4. Derrame pleural – Ver TB pleural.
5. Padrão miliar ou micronodular – Coleção de pequenas opacidades isoladas, com diâmetro de 2,0 a 10mm, geralmente uniforme em tamanho e com distribuição homogeneamente disseminada. Acomete, preferencialmente, crianças com menos de dois anos e imunodeprimidos. No início dos sintomas, a radiografia de tórax pode ser normal. A hiperinsuflação pulmonar é a manifestação radiológica mais precoce, de uma a duas semanas do início dos sintomas. O padrão clássico de 2-3mm se torna visível somente após duas a seis semanas. Na suspeita de TB miliar, deve-se avaliar os espaços intercostais e retrocardíaco. A detecção precoce depende da técnica radiológica. Lesões associadas, como cavidades, derrame pleural e linfadenopatia hilar e/ou mediastinal, sugerem o diagnóstico, sendo encontradas em 40% dos casos. A presença de linfonodomegalia é mais comum em crianças e infectados pelo HIV.

TUBERCULOSE PÓS-PRIMARIA

É a forma mais comum de adoecimento entre os adultos e adolescentes, com 85% dos casos tendo apresentação pulmonar. Esta localização é a mais freqüente mesmo entre portadores de imunodeficiências, como a co-infecção TB/HIV. Nessas situações, a forma pulmonar ocorre em 60% a 70% dos casos. Na radiografia de tórax os achados mais freqüentes são:(4,54,62-64)

1. Opacidade heterogênea – imagem que atenua mais o feixe de raios X do que as estruturas adjacentes. Aparece como uma área mais branca, com menor densidade fotométrica do que sua adjacência.
2. Cavidades – definidas como massas no interior do parênquima pulmonar, cuja porção central apresentou necrose de liquefação; são mais freqüentes nos segmentos ápico-posteriores dos lobos superiores ou superiores dos lobos inferiores. Em nosso meio, ocorrem em 40 a 45% dos casos, provavelmente em decorrência do diagnóstico tardio da doença. Apresentam-se com paredes espessas durante sua fase ativa; após a cura da doença evoluem para cicatrização, cujo aspecto residual são as bandas ou estrias, calcificações e retrações do parênquima acometido. Podem permanecer com suas paredes finas após a cura, representando a seqüela ou inatividade do processo da doença.
3. Consolidações – um achado sugestivo de tuberculose é a "pneumonia cruzada", que decorre da disseminação broncogênica do M. tuberculosis pelo parênquima pulmonar.
4. Padrão retículo-nodular – a disseminação broncogênica da TB a partir de uma cavidade ou de um linfonodo fistulizado determina a implantação de bacilos em outras localizações dos pulmões. É uma coleção de inúmeras opacidades pequenas, lineares e nodulares, que, juntas, resultam numa aparência composta de pequenos nódulos superpostos.
5. Nódulo (tuberculoma) – opacidade aproximadamente circular, bem definida, de 2 a 30mm de diâmetro. A presença de calcificações e dos nódulos satélites auxilia no diagnóstico diferencial de nódulo pulmonar solitário. A maioria dos tuberculomas é menor que 3 cm, embora lesões maiores do que 5 cm tenham sido descritas. Em países desenvolvidos, na população geral, de 14 a 24% dos nódulos solitários ressecados são tuberculomas.
6. Banda parenquimatosa (estria) – opacidade alongada, com vários milímetros de largura e com cerca de 5 cm de comprimento; representa sinal de fibrose local.

As manifestações radiológicas da TB associadas à A. I. D. S. dependem do nível de imunodepressão e do tempo de doença.

Assim, os pacientes com imunidade celular íntegra apresentam lesões semelhantes às da pessoa não infectada.

Entre os pacientes com grave imunodepressão, 10 a 20% apresentam radiografias normais ou aspecto semelhante ao encontrado na forma de TB primária, incluindo a apresentação ganglionar e o derrame pleural.

Apresentações atípicas são comuns em pacientes idosos, diabéticos e portadores de lúpus eritematoso sistêmico. Observa-se comprometimento maior dos segmentos inferiores nesses pacientes. A forma miliar é freqüente e igualmente a ocorrência de cavitações diminui com a avançar da idade.

COMO CLASSIFICAMOS? A análise radiológica não substitui a realização do inventário baciloscópico e sugere-se uma padronização na sua descrição no nosso meio:

1. Radiografia normal – ausência de imagens patológicas nos campos pulmonares;
   
2. Seqüela – imagem sugestiva de lesões cicatriciais;
   
3. Suspeito – imagem sugestiva de processo de TB ativa;
   
4. Outras doenças – imagem sugestiva de pneumopatia não tuberculosa.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZADA

A tomografia computadorizada do tórax (TC) é um método de imagem de maior custo e só está disponível em centros de referências. A tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) se justifica apenas em situações nas quais a radiografia de tórax não contribui para o diagnóstico de doença em atividade, seja pela presença de alterações parenquimatosas mínimas, seja por não permitir distinguir lesões antigas fibróticas das lesões características de disseminação broncogênica.(65-67)

Com relação à tuberculose miliar, a TCAR de tórax é mais sensível do que a radiografia de tórax, tanto na definição quanto na distribuição de pequenos nódulos parenquimatosos, e é de fundamental importância na avaliação do mediastino.(65-67)

Os principais achados tomográficos da TB miliar são:

1. micronódulos habitualmente menores do que 6mm, distribuídos difusa e aleatoriamente;
2. nódulos maiores do que 6 mm e
3. pequenas cavidades caracterizando a disseminação acinar concomitante;
4. brônquios de paredes espessas
5. linfadenomegalias com densidade heterogênea.

Os estudos sobre rendimento da TC ainda são limitados e necessitam de maior aprofundamento, maior casuística e integração entre especialistas em Radiologia, Clínica e Economia da Saúde, para permitir a elaboração de recomendações normativas apropriadas para o nosso meio. Devem ser usados de forma individualizada, de acordo com os recursos disponíveis e o custo-benefício, especialmente em casos com baciloscopia negativa que exigem melhor diferencial com outras doenças.  

PROVA TUBERCULÍNICA CUTÂNEA PPD

A prova tuberculínica (PT), avaliada através da técnica de Mantoux, é um método auxiliar para o diagnóstico de TB.

Baseia-se na reação celular desenvolvida após a inoculação intradérmica de um derivado protéico do M. tuberculosis. No Brasil, o antígeno padronizado e distribuído pelo MS é o PPD RT 23, aplicadas 2 UT.

O resultado positivo evidencia apenas a infecção por micobactérias, não caracterizando a presença de doença. A graduação da reação cutânea é utilizada para aumentar a especificidade do resultado e avaliada após 72 a 96 horas da aplicação. Sua medida, realizada com régua milimetrada, deve ser do maior diâmetro transverso da área de enduração palpável. O resultado, registrado em milímetros, origina a seguinte classificação e interpretação clínica:

• a) 0 a 4 mm não-reator: indivíduo não-infectado pelo M. tuberculosis ou por outra micobactéria; infectado pelo M. tuberculosis em fase de viragem tuberculínica ou excepcionalmente em pessoas infectadas ou doentes pelo M. tuberculosis (e.g.: paciente imunodeprimido);
  
• b) 5 a 9 mm reator fraco: indivíduo vacinado com BCG, infectado pelo bacilo da tuberculose ou por outras micobactérias;
  
• c) 10 mm ou mais reator forte: vacinado com BCG recentemente, indivíduo infectado pelo bacilo da TB, que pode estar doente ou não.

Esta classificação somente é válida para pacientes com teste sorológico anti-HIV negativo.

As pessoas infectadas pelo HIV são consideradas co-infectadas pelo bacilo da TB desde que apresentem teste tuberculínico com enduração igual ou superior a 5 mm.

A prova tuberculínica deve ser interpretada de forma especial nas pessoas vacinadas com BCG há menos de dois ou de três anos. Outras situações que podem interferir em seu resultado:

• doenças imunodepressoras, como sarcoidose, neoplasias malignas de cabeça e pescoço, e linfoproliferativas;
• vacinação com vírus vivo;
• gravidez;
• tratamento com corticóides e imunodepressores;
• crianças com menos de dois meses de idade;
• pessoas com mais de 65 anos de idade

Sabe-se que cerca de 70% a 80% dos portadores de TB pulmonar em atividade apresentam PT com > 10mm de enduração. Esse teste possui, portanto, importantes limitações para o seu uso na decisão diagnóstica, em particular: nas áreas de elevada prevalência de infecção pela TB, como no nosso meio, onde a taxa de PT positiva oscila entre 25% e 55% na população geral, e nos locais de significativa taxa de co-infecção TB/HIV, onde aumenta a probabilidade de resultado falso-negativo.

2.6. Algoritmos para a Tuberculose Escarro-Negativa

Não há evidências de que, em áreas de elevada prevalência da co-infecção TB/HIV, a presença de tosse por mais de três semanas, apesar da existência de repetidas baciloscopias negativas, associada a dor torácica, linfadenomegalia cervical e, inclusive, a ausência de expectoração e a ocorrência de dispnéia sejam mais compatíveis com TB do que com pneumonias comunitárias.

As evidências corroboram que, em pacientes soropositivos para HIV com grave imunodepressão, é elevada a suspeita de TB pulmonar na presença de infiltrados não cavitários, localizados nos lobos inferiores, associados a adenopatias intratorácicas, ou mesmo quando de radiografia do tórax normal.

Além disso, a concentração das amostras de escarro deve ser indicada, se for de custo acessível, visando aumento do rendimento diagnóstico. Embora um curso de antibiótico inespecífico possa ser indicado, para exclusão de infecção bacteriana, estratégias fundamentadas em dois cursos sucessivos requerem evidências para sua indicação para pacientes ambulatoriais, em nosso meio.

Iniciar uma prova terapêutica com medicamentos anti-TB não apresenta evidências de efetividade até o momento, não sendo indicada como instrumento diagnóstico.

Os sistemas de pontuações desenvolvidos em países de alta prevalência da infecção pelo HIV estão fundamentados em fracas evidências, necessitando de validação antes das suas aplicações rotineiras. Nenhuma associação de exames inespecíficos, com marcadores de inflamação (proteína C reativa, VHS, etc.), mostrou boa acurácia.

Em países com prevalência mais baixa da infecção pelo HIV, os sistemas de pontos, como +1 ponto - prova tuberculínica positiva; -1 ponto - presença de escarro ou infiltrado não típico de TB; +2 pontos - teste anti-HIV positivo e adenomegalia intratorácica presente, podem ser úteis, considerando sua aplicação através da razão de verossimilhança obtida, permitindo uma estimativa da probabilidade pós-teste.

Foi sugerido o uso de um escore clínico-radiológico com as seguintes variáveis e pontuação:

• imagem típica no RX de tórax: +2 pontos;
• presença de escarro espontâneo: -1 ponto;
• perda de peso (maior de 15% do habitual): +1 ponto;
• idade inferior a 60: +2 pontos.

As probabilidades encontradas com este modelo de pontuação, nesta população específica, permitiriam proposta de estratificação de riscos/intervenções:

• -1 a 0 – probabilidade baixa – 13% a 22% – a observação na Unidade Primária, com retorno nos três meses subseqüentes;
  
• 1 a 4 – probabilidade intermediária – 29% a 70% – encaminhamento para Unidade Terciária, para prosseguimento da investigação diagnóstica;
  
• 5 – probabilidade elevada – 70% a 80% – tratamento de prova, com acompanhamento na Unidade Primária.

Os autores finalizam indicando que algoritmos/sistemas de pontos podem ser instrumentos na condução desses casos de difícil elucidação; contudo, precisam ser gerados a partir de fonte de dados consistente e validado diante de contextos epidemiológicos distintos, o que não tem ocorrido, conforme foi evidenciado pela revisão da literatura.

 

TUBERCULOSE EXTRAPULMONAR

A realização da punção pleural para retirada de líquido para análise é um procedimento indispensável para o estabelecimento do diagnóstico.

Esses materiais são colhidos assepticamente por pessoal médico, no maior volume possível, e colocados em frascos estéreis. Recomenda-se a semeadura direta do material em meio de cultura no momento da colheita para se obter maior positividade

A radiologia do tórax em geral revela a presença de derrame pleural acompanhado ou não de lesões parenquimatosas, com volume pequeno ou moderado, sendo raros os volumosos e bilaterais. A presença de líquido nas fissuras interlobares ou no mediastino pode simular massas pulmonares ou mediastinais e derrame subpulmonar pode ser sugerido quando ocorre a lateralização do ponto mais alto do diafragma. Espessamento e calcificações pleurais podem estar presentes, especialmente nos casos de diagnóstico tardio. Após a cura, esses achados representam seqüelas da TB Pleural.

Na TC de tórax é possível a diferenciação entre doença pleural e parenquimatosa, derrame e espessamento pleural, além de ser útil para orientar a toracocentese nos derrames septados ou com pequenos volumes de líquido. A TC tem ainda importante papel na avaliação de alterações no parênquima pulmonar, não visualizados pela radiografia convencional e sugerir TB pleuropulmonar.

A ultra-sonografia é útil na detecção e na orientação da toracocentese nos derrames subpulmonares, encistados, e loculados. Permite, com mais segurança, detectar e diferenciar derrame pleural do espessamento e das lesões parenquimatosas sólidas.

Exames bioquímicos – A análise do líquido pleural revela a presença de um exsudato, segundo os critérios de Light:

• Proteínas do líquido pleural/proteína sérica > 0,5;
  
• Desidrogenase lática (DL) líquido pleural/DL sérica > 0,5;
  
• DL do líquido pleural > 2/3 do limite superior do normal sérico.

O aspecto do líquido é geralmente amarelo turvo e raramente hemorrágico.

A glicose é influenciada pelos níveis de glicemia e não pode ser utilizada como um parâmetro diagnóstico. Níveis inferiores a 60mg/ml são infreqüentes, porém podem ocorrer em empiemas bacterianos ou de origem tuberculosa, neoplasias e artrite reumatóide.

Citologia – O número de leucócitos é variável, aumentando proporcionalmente com o número de linfócitos. Na fase inicial (há menos de 15 dias) pode haver predomínio de polimorfonucleares e a presença de algumas células mesoteliais. Após alguns dias o predomínio é de células linfocitárias (acima de 75%), tornando-se as células mesoteliais escassas. O número de células mesoteliais é geralmente inferior a 5% e a presença de eosinófilos é rara.

Baciloscopia e cultura – Na TB pleural, o rendimento da baciloscopia pelo método de ZN se aproxima de zero, com sensibilidade máxima de 5%. O rendimento da cultura para BK está em torno de um terço dos casos (10%-35%), quando se cultiva o líquido, e em dois terços dos casos (40%-65%), quando a cultura é realizada com o fragmento pleural. A cultura, além de identificar a micobactéria, permite a realização de teste de sensibilidade.

O meio de cultura mais rotineiramente utilizado é o Löwenstein-Jenssen, porém o meio de cultura radiométrico, pelo sistema BACTEC, vem sendo utilizado de rotina e tem como principal vantagem o menor tempo para o resultado do exame, em média um terço daquele da cultura tradicional.

A baciloscopia ou a cultura para micobactérias positivas no escarro podem ocorrer em 30%-60% dos casos, mesmo na ausência de lesão pulmonar visível na radiografia de tórax.

Recente estudo realizado em nosso meio avaliou a utilidade do escarro induzido no diagnóstico da TB pleural; evidenciou sensibilidade de 52% na cultura de escarro induzido nos pacientes com TB pleural confirmada. O rendimento da cultura de escarro induzido foi de 55% entre os pacientes com radiografia do tórax dentro da normalidade (apenas com derrame pleural) e em 45% daqueles havia evidência de acometimento pulmonar na radiografia de tórax. Esses achados sinalizam o potencial diagnóstico da indução de escarro no diagnóstico da TB pleural ou pleuropulmonar.

Exame histopatológico – Está indicado em todo derrame pleural exsudativo que permanece com etiologia desconhecida, estimando-se que o diagnóstico de TB se confirme em 80% dos casos na primeira biópsia. Tem sensibilidade maior que a cultura, no entanto não ultrapassa 85%.

Na pleura, o granuloma, com necrose caseosa, indica com altíssima probabilidade a etiologia tuberculosa; é encontrado em 60% a 85% dos casos.

A morfologia da lesão pode ser de um granuloma completo, com células epitelióides e gigantes, envolvendo a área central com material eosinofílico acelular, ou de um granuloma incompleto, com reação granulomatosa e combinações variáveis de células polimorfonucleares, linfócitos e plasmócitos, sem caseificação.

O achado de um bacilo numa amostra histopatológica de um granuloma de 1 cm3 indica a existência de pelo menos 2.000 bacilos no seu interior. Outras doenças, como sarcoidose, micoses e artrite reumatóide, podem apresentar-se com lesões granulomatosas na pleura.

Na ausência de diagnóstico bacteriológico, em área com alta prevalência de TB, o achado de granuloma na pleura, em paciente com quadro clínico sugestivo de TB e descartadas outras doenças, pode ser considerado como compatível com TB pleural e instituído o tratamento.

Em pacientes com diabetes ou imunodeprimidos, pode ocorrer a perda da função dos linfócitos, resultando em ausência de formação granulomatosa, dificultando o diagnóstico. Quando a biópsia pleural é inespecífica, nova biópsia pleural pode ser realizada, se a análise do líquido for inconclusiva.

A toracoscopia está indicada quando um exsudato crônico, com mais de quatro semanas, permanece sem diagnóstico etiológico, em especial, quando a suspeita principal não é TB.

Prova tuberculínica – É quase sempre positiva. Considerada como método auxiliar, podendo ser negativa inicialmente, com posterior positivação. A evidência desta viragem permite reconhecer o contato recente com o M. tuberculosis. Em pacientes imunodeprimidos, um resultado negativo não exclui o diagnóstico.

Outros métodos diagnósticos

Dentre estes, a dosagem da enzima adenosina deaminase (ADA) é o mais importante, considerando sua fácil execução, baixo custo e o rendimento diagnóstico.

A grande maioria dos estudos comprovou sua utilidade e recomenda seu uso na rotina de investigação da TB pleural, mesmo em imunodeprimidos (HIV e diabetes), especialmente em áreas de alta prevalência da doença.

Como a ADA é produzida por linfócitos e monócitos e se eleva quando estes estão ativados, o diagnóstico diferencial com tuberculose, necessariamente, inclui o empiema, os linfomas, a artrite reumatóide e, raramente, o adenocarcinoma. O empiema pode ser facilmente diferenciado pelo quadro clínico, pelo aspecto do líquido (turvo ou purulento) e pela citologia quantitativa que demonstra predomínio de polimorfonucleares. Os derrames neoplásicos, com quadro clínico muitas vezes sugestivo, em grande percentual fornecem citologia oncótica positiva.

Finalmente, o derrame pleural secundário à artrite reumatóide é relativamente pouco freqüente e na maioria das vezes apresenta história prévia da doença e diagnóstico laboratorial definido.

Os linfomas, menos freqüentes, representam o principal problema no diagnóstico diferencial, uma vez que em ambos (tuberculose e linfoma) apresentam exsudatos linfocíticos em pacientes com faixas etárias próximas, história clínica semelhante e freqüentemente com ADA em níveis elevados. Acresce-se a isso a freqüente associação observada entre pacientes com AIDS. Nestes casos, exames citológicos do líquido pleural associados a técnicas de imunofenotipagem conduzem, com relativa segurança, ao diagnóstico etiológico.  

Diagnóstico de probabilidade – Os métodos padrão-ouro para o diagnóstico da TB pleural, como cultura e biópsia, apresentam significativa limitação pela sensibilidade, dificuldade de realização em serviços não especializados e demora na geração de resultados.

A história clínica, o conhecimento sobre a epidemiologia da TB na região, a análise bioquímica e citológica do líquido pleural, a dosagem de ADA permitem o diagnóstico e agilizam o tratamento. Observa-se que a evidência do rendimento do escarro induzido na rotina diagnóstica do derrame pleural suspeito de TB, diante dos resultados obtidos em nosso meio, sinaliza que possa ser incluído na rotina de investigação, particularmente em locais onde não seja possível fazer a biópsia de pleura.

TUBERCULOSE GANGLIONAR PERIFÉRICA (ESCROFULOSE)

O diagnóstico é anatomopatológico através de biópsia e a qualidade do espécime colhido para processamento diagnóstico é fundamental. O material também pode ser obtido por punção aspirativa da massa ganglionar, indicada especialmente em linfonodos amolecidos em vias de supuração, quando o rendimento da baciloscopia é alto, semelhante ao da biópsia, além de ser um procedimento ambulatorial.

A lesão apresenta-se como um granuloma, geralmente com necrose caseosa e infiltrado histiocitário de células multinucleadas. O achado de bacilo álcool-acidorresistente na lesão é importante para a conclusão do diagnóstico. O material deve ser enviado para a realização de baciloscopia e cultura para micobactérias rotineiramente.

MENINGOENCEFALITE TUBERCULOSA

É a forma mais grave de TB, mas corresponde a uma pequena percentagem dos casos de TB extrapulmonar, principalmente pela alta cobertura de vacinação BCG em crianças com menos de cinco anos, no Brasil. Foi observado aumento de incidência entre os pacientes infectados pelo HIV. A letalidade no Brasil ainda é de cerca de 30%, para todas as idades.

A diferenciação entre os casos de meningite bacteriana e tuberculosa, pelos achados clínicos isoladamente, é difícil, mas os métodos laboratoriais disponíveis ainda apresentam baixa sensibilidade e são de acesso limitado nos países em desenvolvimento, pelo elevado custo.

O comprometimento do SNC pode apresentar-se de duas formas: a meningoencefálica, a mais comum, e o tuberculoma intracraniano.

Diagnóstico

A característica do líquor é semelhante à da meningite asséptica, marcado por pleocitose, predomínio de linfomononucleares, embora possa haver um número maior de neutrófilos na fase inicial da doença, proteína elevada e glicose baixa (< 50% do plasma).

A bacterioscopia geralmente é negativa e a cultura, embora mais sensível, permite o isolamento do bacilo em apenas 15% dos casos.

Métodos alternativos para o rápido diagnóstico, utilizando testes diretos e indiretos de detecção da presença do M. tuberculosis, estão se mostrando úteis, porém nenhum deles foi ainda padronizado e validado e todos apresentam custo elevado.

Testes indiretos:

Dosagem de ADA no líquor: estudos têm mostrado que a dosagem de ADA pode ser um teste útil na diferenciação entre outras etiologias de meningoencefalite linfomonocitária variando com sensibilidades de 60%-100% e especificidades de 84%-99%. Esta técnica, entretanto, não está validada, exige métodos especiais de preparo, não estando, portanto recomendada até o momento.(91)
Dosagem de anticorpo contra tuberculina no líquor: sensibilidade e especificidade de 24% e 98%, respectivamente.

Testes diretos:

Detecção do ácido tuberculoesteárico, através de método cromatográfico, com sensibilidade e especificidade de 95% e 98%, respectivamente. Os resultados obtidos com o restrito número de casos estudados não revelam boa perspectiva de uso até o momento.
Teste de amplificação de ácido nucléico.

Outro exame útil para este diagnóstico é a tomografia computadorizada de crânio.

Os achados compatíveis com TB meníngea são os seguintes: hidrocefalia, edema cerebral, espessamento da meninge basal e indícios de pequenos infartos parenquimatosos.  

TUBERCULOSE DE VIAS URINÁRIAS

Para o diagnóstico são utilizados testes microbiológicos e radiológicos. O PPD pode ter papel auxiliar, consideradas as suas limitações já abordadas.

Com relação aos testes microbiológicos, a baciloscopia de urina é raramente positiva. Além disso, um resultado positivo, isoladamente, não pode ser considerado como elucidativo, em função das micobactérias saprófitas presentes no sistema urinário. A cultura de urina no meio de Löwenstein-Jensen é o teste mais importante para o diagnóstico. Uma dificuldade adicional reside na necessidade de descontaminação do material coletado, para evitar o crescimento de outras bactérias, ou destruir os bacilos existentes. Assim, preferem-se as amostras matinais, geralmente com maior concentração bacilar, colhido o volume total de urina. Um mínimo de cinco amostras, em dias consecutivos, deve ser solicitado na investigação.

A detecção de ADA na urina é de pouco auxílio e os testes de amplificação de ácido nucléico ainda não estão padronizados nem validados

Com relação aos exames radiológicos, a urografia excretora pode apresentar alterações como:

1. estenose ureteral, principalmente nas junções ureteropiélica e ureterovesical;
2. perda de flexibilidade do ureter;
3. baqueteamento calicial, com hidronefrose;
4. calcificações no parênquima renal
5. se houver acometimento da bexiga, esta pode apresentar-se com diminuição do tamanho e da sua capacidade de distensão,

Nas fases iniciais o exame pode ser normal.

A ultra-sonografia renal mostra com mais detalhes a textura do parênquima renal, suas delimitações e relações, e a presença de microcalcificações.

A cistoscopia é de grande ajuda, pois possibilita a realização de biópsia da mucosa da bexiga. Nos rins, o acometimento é focal, e de difícil acesso pela biópsia percutânea.

TUBERCULOSE DISSEMINADA

O diagnóstico da TB disseminada segue a mesma rotina anteriormente mencionada, dependendo do sítio que está sendo acometido. Além disso, a hemocultura deve ser sempre utilizada em casos de suspeita de disseminação da doença micobacteriana.

A hemocultura, utilizada inicialmente para o diagnóstico de micobaterioses não tuberculosas em pacientes HIV positivos, recentemente tem demonstrado valor no diagnóstico da tuberculose nos imunodeprimidos.

Entre os novos meios de cultura para micobactérias, destaca-se o BACTEC 9000®, um sistema automatizado que detecta o consumo de oxigênio, tão sensível quanto os meios de cultura tradicionais, e que permite o diagnóstico em menos tempo. Em estudo recente, em 2000, foi demonstrado um rendimento diagnóstico maior e um tempo médio de detecção de 17 dias no BACTEC 9000®versus 44 dias do meio de cultura tradicional. 

TRATAMENTO DA TUBERCULOSE

ESQUEMAS PADRÃO RECOMENDADOS

Desde 1979 o MS padroniza dois esquemas de tratamento: um de primeira linha, para os casos virgens de tratamento (VT), o Esquema I (E-I), com 2RHZ/4RH e, um de reserva ou de segunda linha, o Esquema III (E-III), com 3SZEEt/9EEt, indicado para pacientes com falência ao E-I. Para casos de meningoencefalite isolada ou associada a outras formas, é proposto um esquema especial, o Esquema II (E-II), com 2RHZ/7RH, com duração de nove meses, acrescido de corticoterapia sistêmica por um período de um a quatro meses no início do tratamento.

Um retratamento com o mesmo E-I era indicado para casos de retorno positivo após abandono (RA) e para os recidivantes após cura (RC) que, em 1995, foi reforçado com o acréscimo do E, denominado de E-IR (2RHEZ/4RHE). O regime de uso dos medicamentos proposto à época para os esquemas normativos é basicamente ambulatorial, diário e auto-administrado.

Em 1996, uma Portaria recomenda a tomada supervisionada dos medicamentos, três vezes por semana na fase de ataque e duas na de manutenção. Esta proposta foi incorporada ao Guia de Vigilância Epidemiológica/MS – 2002

Assim, pode-se afirmar que o tratamento normatizado no país constitui um sistema, com decisão de aplicação basicamente operacional

Para os que não são curados com os esquemas deste sistema, chamados de portadores de tuberculose multi-resistente, foi proposto, após ter sido considerado validado pelo MS, em 2000, um esquema alternativo com a associação de amicacina (AM), ofloxacina (OFX), terizidon (TRZ), etambutol (E) e clofazimina (CLZ), com duração de 18 meses.

A resistência primária no país aos medicamentos anti-TB é baixa, de acordo com o Inquérito Nacional de Resistência. Embora estudos recentes, realizados em grandes capitais, indiquem tendência de aumento, em especial em populações hospitalares ou albergadas, a resistência primária à R e à H, isoladas e associadas, mesmo nestes trabalhos, ainda apresenta taxas consideradas baixas, permitindo a utilização do esquema. 

Reconhecidamente o abandono é o principal obstáculo a comprometer uma melhor efetividade do tratamento. À luz da revisão da literatura, observa-se que o impacto sobre desfechos do tratamento da TB após a implementação da estratégia DOTS (tratamento sob supervisão), em diversos níveis e sob condições diversas, é igualmente real, porém atribuível ao conjunto de medidas organizacionais, mais do que à própria observação direta de tomadas de medicamentos. Estas Diretrizes se manifestam e explicitam que o tratamento supervisionado deve ser aplicado com recomendações criativas e adaptáveis às condições da realidade brasileira, contemplando a diversidade do país, em especial nas grandes cidades, onde se concentram mais de 80% dos casos de TB.

Quanto à duração do tratamento, considera-se válida e oportuna a recomendação do Guia de Vigilância Epidemiológica/MS – 2002 de que o ESQUEMA I, "se preciso, será prolongado por mais três meses para evitar mudanças precipitadas para esquemas mais prolongados e de menor eficácia", devendo os pacientes ser submetidos a exames de cultura e teste de sensibilidade, sempre que possível, e consultada uma unidade de referência nos casos duvidosos, nas seguintes situações:

1. aparecimento de bacilos na baciloscopia, especialmente se acompanhado de melhora clínica e radiológica.
   
2. baciloscopia negativa mas com evolução clínico-radiológica inalterada.

A FARMACOTERAPIA DA TUBERCULOSE INCLUI:

• RIFAMPICINA (R)
• IZONIAZIDA (H)
• PIRAZINAMIDA (Z)
• ETAMBUTOL (E)
• STREPTOMICINA (S)
• ETIONAMIDA (Et)
• OFLOXACINA (OFX)
• AMICACINA (AM)
• TERIZIDONA (TRZ)
• CLOFAZIMINE (CLF)

 

Esquemas de tratamento padronizados para tuberculose no Brasil

• RHZ (2RHZ / 4RH) - Diário por seis meses para todas as formas pulmonares e extrapulmonares, todas as idades, e na co-infecçào com o HlV/AIDS
• 2RHZ / 7RH - Diário por nove meses para a meningoencefalite tuberculosa
  
• RHZE (2RHZE / 4RHE) - Diário por seis meses para retratamento por recidiva após cura ou reinicio do tratamento por abandono
  
  • SEEtZ (3SEEtZ / 9EEt) - 12 meses para falência bacteriológica aos anteriores
    
  • SEO (3SEOFX / 9EOFX) - 12 meses para hepatopatias ou intolerância severa
    
    1. SHE (3SHE) / 9HE) - 12 meses para hepatopatias
       
    2. SRE (2SRE / 4RE) - Seis meses para hepatopatias
  • 12 AM / 18 OFX / 18 TRZ / 18 E / 18 CLF - 18 meses para TBM

Tratamento Intermitente

Não há evidências suficientes para afirmar que o tratamento diário é mais efetivo do que o intermitente. A revisão sistemática identificada tem uma amostra pequena e o erro do tipo II não pode ser descartado. Porém, como se observa uma tendência, ainda que não estatisticamente significativa, de maior incidência de recidiva de doença nos casos tratados com regimes intermitentes, além das questões operacionais que se reconhece como muito importantes na condução e acompanhamento do paciente, o tratamento de curta duração, em regime diário, nas condições de rotina atuais no Brasil, é preferível, até que novos ensaios clínicos sejam realizados, aumentando o poder das amostras no sentido de responder a tal questão.

Assim "esquemas de tratamento intermitentes, com doses adequadas a este tipo de regimes, poderão ser utilizados, após a fase inicial diária, sob a responsabilidade das coordenações estaduais", conforme recomenda o Guia de Vigilância Epidemiológica/MS – 2002.

Quanto ao E-II, na verdade um esquema de primeira linha especial indicado para meningoencefalite tuberculosa, mantêm-se as propostas do I Consenso de TB incorporadas no Guia de Vigilância Epidemiológica/MS – 2002 com alterações das doses de 10 a 20mg/kg/dia tanto na fase de ataque como na de manutenção (na Norma anterior a dose era de 20mg/kg/dia na fase de ataque) e, quanto ao tempo de uso de corticosteróide, de um a quatro e não de dois a quatro meses.

ESQUEMA I-R (RHZE)

O reforço do Esquema I, com a adição do etambutol, no retratamento, permanece sem resposta devido à ausência de estudos clínicos controlados. Observa-se, por um lado, a preocupação em preservar-se o etambutol usado no E-III de reserva, particularmente nos pacientes que retornam após abandono (RA), mais numerosos que os que recidivam após cura (RC), estes com taxas de abandono mais altas que no tratamento inicial. Por outro lado, uma avaliação da resistência pós-primária, em uma unidade de referência em SP, não mostrou diferença nas taxas de resistências entre os RA e RC 

Assim, nestas Diretrizes foi mantida a recomendação do E-IR na forma atual.

ESQUEMA III (SEETZ)

Com base nos estudos de coortes e outros retrospectivos publicados no país sobre a eficácia e efetividade do E-III, no advento de novos medicamentos antituberculose e na experiência brasileira com esquemas alternativos para tuberculose multi-resistente,(6) estabelece-se como premente a necessidade de se desenvolver um ensaio clínico multicêntrico para avaliar a efetividade de um novo esquema de reserva. Um protocolo com este objetivo encontra-se em fase de elaboração no Ministério da Saúde.

Estas Diretrizes recomendam, ainda, a obrigatoriedade de realização de cultura com identificação e teste de sensibilidade (TS) para todos os pacientes com falência ao E-I ou ao E-IR, já recomendado no Guia de Vigilância Epidemiológica/MS-2002, para que se possa dimensionar a resistência pós-primária das cepas bacilares nesse tipo de paciente no país. É defensável também que, sempre que possível, os testes de sensibilidade sejam oferecidos aos pacientes com problemas terapêuticos ou de adesão, como os que retornam ao sistema após abandono (RA) ou recidiva após cura (RC).  

 

SITUAÇÕES ESPECIAIS E CO-MORBIDADES

HEPATOPATIAS

O tratamento da tuberculose em pacientes hepatopatas é dificultado por algumas razões:

1. primeiro, a probabilidade de hepatopatia induzida por fármacos é maior
2. segundo, as conseqüências da hepatopatia induzida por fármacos em pacientes com função hepática já comprometida são potencialmente graves ou mesmo fatais;
3. finalmente, as flutuações dos indicadores bioquímicos da função hepática com ou sem sintomas decorrentes da hepatopatia prévia confundem a monitorização da hepatopatia induzida por medicamentos.

Com relação às hepatites, há evidências de que a presença de sorologia positiva para hepatites B e C se acompanham de maior hepatotoxicidade pela isoniazida, sendo que, nos HbsAg+, a presença de HBeAg representa sério risco de hepatite por isoniazida. Não há estudos com os três medicamentos, mas observações recentes feitas a propósito dos estudos com rifampicina mais pirazinamida para quimioprofilaxia levam a pensar que a pirazinamida seja a mais hepatotóxica das três drogas do E1. Há evidências de que a presença de HCV se associa a maior incidência de tuberculose, bem como a cirrose hepática.

Quanto à abordagem dos casos de hepatotoxicidade, definidos como ocorrência de aumento das enzimas acima de três vezes o valor normal com início de sintomas ou logo que a icterícia se manifeste, o tratamento deve ser interrompido e o paciente encaminhado para uma unidade de maior poder resolutivo, para acompanhamento clínico-laboratorial, inclusive internação, se necessário. Havendo redução dos níveis séricos e desaparecimento dos sintomas, poderiam ser indicadas as seguintes condutas para reintrodução do E - I:

• icterícia sem aumento das enzimas hepáticas iniciar o tratamento com pirazinamida, acrescentar isoniazida e, por último, a rifampicina, com intervalo de três dias entre elas e em doses crescentes;
• icterícia com aumento de enzimas iniciar o tratamento com isoniazida, acrescentar rifampicina e, por último, a pirazinamida, ou substituir o E-I por um esquema alternativo como: 3SEOFLX/9EOFLX, ou 2SHE/4HE/6H, ou ainda 2SRE/4RE.

Para pacientes hepatopatas crônicos (HC) com níveis basais de enzimas hepáticas abaixo de três vezes o valor normal, o E-I deve ser introduzido de forma monitorada, com rigoroso controle das enzimas séricas.Para os HC com níveis basais de enzimas hepáticas acima de três vezes o valor normal, o E-I pode ser substituído por esquemas como: 3SEOFLX/9 EOFLX ou 2SHE/4HE/6H, ou ainda, 2SRE/4 RE.

Recomenda-se a elaboração de protocolos de estudos cooperativos nacionais para avaliar definitivamente, seja na hepatotoxicidade medicamentosa, como nas hepatopatias crônicas, que esquema seria mais apropriado para a substituição do E-I, inclusive com redução das doses, quando do uso da H (= ou < 5mg/kg/dia) e/ou da Z (15mg/kg/dia).

IMUNODEPRIMIDOS

Considerando as situações especiais de imunodeprimidos, tais como diabéticos, transplantados de órgão e outros, que como os co-infectados TB/HIV, apresentam maior risco de insucessos do tratamento, recomenda-se que sejam encaminhados para unidades de referência, monitorizados clínica e laboratorialmente e sua evolução terapêutica acompanhada em coortes para avaliar o rendimento do E-I (cura, falência, abandono, recidivas) e possíveis necessidades de alterações, seja dos medicamentos usados, do tempo de uso e tipo de controle, para aprimoramento de futuras recomendações.

NEFROPATAS

Insuficiência renal – Pacientes nefropatas graves em diálise têm risco elevado de adoecimento, quando infectados. A prova tuberculínica tem sensibilidade baixa nesses pacientes, mas a especificidade permanece. A incidência de tuberculose extrapulmonar é elevada, o que deve estimular a manutenção de índice alto de suspeição para tuberculose, na vigência de febre.

O tratamento da tuberculose em portadores de insuficiência renal é dificultado pelo fato de que alguns medicamentos são eliminados pelos rins e porque alguns são removidos pela hemodiálise. Assim, alterações nas dosagens dos medicamentos são necessárias em pacientes portadores de doença renal em fase terminal e em hemodiálise.

Reduzir a dose dos medicamentos pode não ser o melhor método para o tratamento da tuberculose nesses pacientes, já que, embora a toxicidade possa ser evitada, o nível sérico pode não ser atingido. Por isso, ao invés da redução da dose, recomenda-se o aumento do intervalo entre as doses. A abordagem sugerida na tabela requer a dosagem ou a estimativa do nível sérico de creatinina.

A administração de medicamentos de excreção renal, em pacientes com clearance de creatinina inferior a 30ml/min e naqueles em hemodiálise, é feita da mesma maneira com aumento do intervalo entre as doses.

Pacientes com função renal reduzida, porém com clearance de creatinina superior a 30 mg/min devem ser tratados com as doses-padrão, porém a monitorização dos níveis séricos deve ser feita para evitar toxicidade.

Rifampicina e isoniazida são metabolizadas pelo fígado, o que permite o uso das doses convencionais na vigência de insuficiência renal.

A pirazinamida é também metabolizada pelo fígado, mas os seus metabólitos (ácidos pirazinóico e 5-hidroxi-pirazinóico) podem se acumular na vigência de insuficiência renal. O etambutol absorvido é excretado pelos rins em 80%. Para ambos pirazinamida e etambutol recomenda-se aumento do intervalo entre as doses, com administração três vezes por semana.

Isoniazida, etambutol e pirazinamida (assim como seus metabólitos) são eliminados pela hemodiálise, mas apenas com a pirazinamida e seus metabólitos essa eliminação se dá em grau significativo.

A rifampicina tem alto peso molecular e ampla distribuição nos tecidos, alto grau de ligação às proteínas e metabolismo hepático rápido, não sendo, por esses motivos, eliminada pela diálise.

Não há, portanto, necessidade de suplementação para pacientes em hemodiálise, de isoniazida, rifampicina ou etambutol. Quanto à pirazinamida, não é necessária a suplementação se ela for administrada após a diálise. De maneira geral, as medicações devem ser administradas após a diálise, para evitar que sejam dialisadas.

Estreptomicina, capreomicina, kanamicina e amicacina devem ser reajustadas em pacientes com insuficiência renal, já que são todas excretadas pelos rins. Cerca de 40% da dose são removidos pela diálise, quando administrados imediatamente antes do procedimento.

Se houver tempo suficiente para a distribuição pelo organismo, a probabilidade de remoção é bem menor, podendo-se mesmo prever algum acúmulo no sangue. Assim como o etambutol e a pirazinamida, o intervalo entre as doses deve ser aumentado. De maneira geral a dose não deve ser reduzida, já que têm sua atividade bactericida dependente de concentração sérica e doses menores poderiam reduzir a eficácia dos medicamentos.

A etionamida não é eliminada pelos rins nem pela diálise, não necessitando ajuste de dose.

O PAS é removido em pequena quantidade (6,3%) pela diálise, mas seu metabólito, acetil-PAS, é substancialmente removido. Doses de 4g duas vezes ao dia são consideradas adequadas quando a formulação granular é usada.

A cicloserina é excretada primariamente pelo rim e dialisada em 56%. Aumento do intervalo entre as doses é necessário para evitar o acúmulo entre as sessões de diálise e a administração deve ser feita após a diálise, evitando a subdose.

As fluorquinolonas passam por algum grau de excreção renal, que varia de uma droga para outra. Deve ser lembrado que as doses das fluorquinolonas recomendadas pelos fabricantes para insuficiência renal foram desenvolvidas para o tratamento de infecções piogênicas e podem não se aplicar ao tratamento da tuberculose.

Em resumo, a administração de toda a medicação antituberculose deve ser feita após a diálise, o que impede a sua remoção prematura da circulação, e três vezes por semana.

Pacientes em uso de cicloserina, etambutol ou algum dos medicamentos injetáveis, quando possível, devem ter seus níveis séricos monitorados, para evitar toxicidade e garantir eficácia. Não existem evidências para recomendações em pacientes em diálise peritoneal. Esses pacientes devem ter seus níveis séricos igualmente monitorizados.

DIABETICOS

Diabetes mellitus – Os estudos mais recentes enfocam a relação diabetes/idade/sexo, evidenciando que, em portadores de DM a prevalência de tuberculose em mulheres se iguala à dos homens e a ultrapassa com a idade, que a apresentação radiológica em pacientes diabéticos e idosos se modifica, sendo mais comum a localização inferior das lesões.

Há um único trabalho, retrospectivo, com evidência de maior prevalência de tuberculose multi-resistente em pacientes diabéticos. Estudos evidenciam a idade como fator modificador da apresentação clínica da tuberculose e determinante de negativação mais lenta do escarro.

O DM está também mais freqüentemente associado à presença de cavitações, contrariamente à co-infecção com o HIV. 

GESTANTES

Gestantes – Quanto aos esquemas e regimes para gestantes estas Diretrizes consideram que as recomendações do I Consenso foram incorporadas de forma satisfatória no Guia de Vigilância Epidemiológica do MS, 2002.

PULMONARES CRONICOS

Silicose – A relação entre silicose e tuberculose pulmonar está confirmada em estudos recentes, feitos nos Estados Unidos e, principalmente, na África do Sul. A exposição à sílica, na ausência de tuberculose, é fator de risco para a tuberculose, mesmo após cessada.

As micobactérias não tuberculosas M. kansasi, M. scrofulaceum e M. avium são patógenos importantes para o pulmão de indivíduos expostos à sílica. Em pacientes com silicotuberculose existem dados demonstrando que a taxa de cura pode ser melhorada estendendo-se a segunda fase do tratamento em dois meses.

Tabagismo – Há evidências importantes do papel do tabagismo como fator de risco para tuberculose pulmonar e, parece, também extrapulmonar; a exposição à fumaça do fogão de lenha representa fator de risco significativo. É possível ainda que a tosse dessas pessoas seja fator de disseminação, já que há estudo associando a exposição passiva à fumaça de cigarro e a ocorrência de tuberculose pulmonar ativa em crianças contatos infectados.(54,57)

Não existem recomendações para a modificação dos esquemas terapêuticos em pacientes fumantes.

USO DE CORTICOSTERÓIDES

A adição de corticosteróides sistêmicos nas formas chamadas de hiperérgicas da tuberculose, como, por exemplo, ganglionar, osteoarticular, pleural, peritoneal, cutânea e ocular, permanece controversa. Não há estudos até o momento realizados que tenham demonstrado relação custo-efetividade definitiva.

Entretanto, recomenda-se o uso de prednisona ou prednisolona, para adultos ou crianças, durante 11 a 12 semanas em casos de pericardite tuberculosa, pois observou-se menor mortalidade e necessidade menor de pericardiocenteses no grupo de pacientes sob corticoterapia.(15,58,59)

Existem, também, evidências de que a corticoterapia sistêmica reduz a mortalidade e as seqüelas neurológicas a longo prazo em crianças com menigoencefalite tuberculosa, por sua ação antiinflamatória na redução do edema cerebral, na inflamação per se, e na ocorrência de vasculite. Recomenda-se o uso de dexametasona, em doses correspondentes de prednisona de 1 a 2mg/kg/dia por quatro a seis semanas, reduzindo-se a dose em uma a duas semanas. O Guia de Vigilância Epidemiológica/MS-2002 recomenda de 1 a 2mg/kg/dia por período de quatro a 16 semanas.

Os corticosteróides podem ser usados ainda:

1. Em formas graves, particularmente em formas miliares, quando acompanhadas de sibilos; ou muito exsudativas; devido a seu papel antiinflamatório bronquial e sistêmico por bloqueio da TNF-alfa que aumenta nestas formas.
   
2. Nas reações paradoxais durante o tratamento, por serem estas dependentes do retorno ou exacerbação da hipersensibilidade. 

TRATAMENTO ALTERNATIVO PARA TUBERCULOSE MULTI-RESISTENTE

O conceito de tuberculose multirresistente adotado no Brasil e já referido no I Consenso de Tuberculose decorre do fato de que o Programa Nacional de Controle da Tuberculose preconizou até aquele momento um esquema de retratamento, o E-III, com duração de 12 meses, para pacientes com falência aos E-I e/ou E-IR, independentemente da realização de testes de sensibilidade.

Define-se, assim, tuberculose multi-resistente como resistência in vitro a pelo menos rifampicina e isoniazida e a mais um ou mais dos medicamentos componentes dos esquemas I, IR e III ou resistência a rifampicina e isoniazida e falência operacional ao esquema III.

O I Consenso de TB fez referência ao estudo de validação de um esquema terapêutico para casos que não se curavam com os esquemas padronizados pelo MS, portadores de formas resistentes da tuberculose, em geral a mais de dois medicamentos.

Com o objetivo de assegurar maior adesão ao tratamento e oferecer melhor qualidade de assistência, recomenda-se a formação de equipe multidisciplinar e o fornecimento de incentivos, como vales-transporte e cestas de suplementação alimentar.

Quanto à quimioprofilaxia para contatos com caso índice de tuberculose multi-resistente, não há, até este momento, estudos que tenham validado regimes por ensaios controlados.

A American Thoracic Society (ATS) recomenda, se houver evidência de contato com tuberculose multi-resistente, o uso diário da associação de etambutol e pirazinamida (20mg/kg e 25mg/kg, respectivamente) por um período de seis meses, ou a associação de pirazinamida e uma quinolona (ofloxacina ou levofloxacina), por seis meses, mas reconhece sérios problemas de adesão e custo do tratamento.

Condutas Cirúrgicas na tuberculose multi-resistente

Os estudos publicados não são suficientes, até o momento, para uma definição mais precisa da contribuição da cirurgia e mais ainda dos critérios seletivos para a indicação desta conduta.(65,66) A linguagem e os conceitos precisam ser unificados. Ainda são pouco claras as diferenças entre cirurgias adjuvante ou complementar à quimioterapia com cirurgia curativa, entre cirurgia da TB ativa com cirurgia das seqüelas de TB, cirurgia terapêutica com cirurgia preventiva. Considerando a baixa prevalência da tuberculose multi-resistente em nosso meio, porém, por outro lado, a gravidade das seqüelas deixadas pela doença com freqüência, somente estudos cooperativos de custo-efetividade de cada intervenção poderão superar essas dificuldades.

Com essas considerações estas Diretrizes recomendam o desenvolvimento de estudos para responder a questões como:

• Contribuição da cirurgia de ressecção pulmonar como coadjuvante no tratamento do paciente portador de tuberculose multi-resistente-escarro positivo.
  
• Seu papel em portadores de tuberculose multi-resistente com escarro negativo e lesões extensas, potencialmente capazes de favorecer recidivas.
  
• Sua contribuição nas seqüelas de pacientes tratados e com infecção recorrente.

Controle Pós-tratamento:

Todo paciente após alta do tratamento da tuberculose multi-resistente deve permanecer sob seguimento pelo menos a cada semestre pelos três anos subseqüentes, tendo em vista um risco de recidiva que, até o momento, não está determinado.

Considerando a gravidade da doença e as seqüelas por ela causadas, comprometendo muitas vezes a possibilidade de retorno do paciente ao mercado de trabalho, recomenda-se estrita observação dos que apresentam seqüelas anatômicas e funcionais após cura da tuberculose multi-resistente, objetivando auxiliar na determinação de capacidade laborativa e aposentadoria pela seguridade social.  

CO-INFECÇÃO TB-HIV

O tratamento dos pacientes infectados por HIV não difere daquele preconizado para pacientes não infectados, sendo portanto recomendados os mesmos medicamentos e esquemas posológicos, com a mesma duração.

Deve ser dada prioridade à utilização de esquemas que contenham rifampicina (RMP), tanto pela sua eficácia quanto pela facilidade de administração, pois os esquemas alternativos, freqüentemente mais complexos, com necessidade de administração injetável e com duração mais prolongada –, podem dificultar a adesão em pacientes com aids.

Por outro lado, as rifampicinas têm importante interação farmacológica com vários dos anti-retrovirais (ARV) disponíveis. O principal "locus" desta interação é o sistema citocromo P450 hepático e intestinal, mais especificamente a isoenzima CYP3A4, alvo de potente indução pela rifampicina

No uso associado de RMP e ARVs, os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN) não sofrem interferência significativa. Incluem-se nesta categoria a zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir e entricitabina. Entretanto, esquemas ARVs que contenham apenas ITRN não são recomendados, devido à sua baixa potência, devendo os ITRN estar sempre associados aos inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) e/ou inibidores da protease ((IP).

Estes – IPs e ITRNNs – têm sua concentração diminuída pela ação indutora da rifampicina, mas entre os ITRNN, o efavirenz tem uma interação menos desfavorável, com redução de 25% da área sobre a curva (AUC), sendo indicado para o uso concomitante com a rifampicina, na dose habitual de 600mg/dia. Há controvérsias quanto à necessidade de aumento de sua dose para 800mg/dia.(69) A nevirapina não deve ser utilizada, exceto em situações especiais.

Entre os ARVs o inibidor de protease ritonavir tem alta potência inibidora para a CYP3A4 e sua interação com a RMP é menos significativa, verificando-se para este IP redução de 35% da AUC. Para os outros IPs disponíveis comercialmente a redução é superior a 80%, o que contra-indica sua utilização com a rifampicina. Entretanto, a ação inibidora do ritonavir é co-administrada com outros IPs, com a finalidade de aumentar a concentração dos mesmos. Esta estratégia possibilita, nos casos de tuberculose, o uso de saquinavir associado ao ritonavir.

A utilização dos ARV de forma incorreta aumenta os riscos de falha da terapêutica antiviral, de desenvolvimento de resistência do HIV e de piora do curso clínico da AIDS.

No seguimento destes pacientes, especial atenção deve ser dada ao risco aumentado de hepatotoxicidade nos portadores de co-infecção HIV/HCV. É recomendável que se realize sorologia para hepatites B e C em todos os casos.

Outro aspecto relevante a ser observado no acompanhamento é a possibilidade de ocorrência de reação paradoxal (síndrome de imunorreconstituição), caracterizada pela exacerbação temporária dos sintomas, sinais e alterações radiológicas da TB. Esta piora clínica e radiológica (paradoxal) em pacientes que estejam recebendo o tratamento ideal e de forma regular (com adesão) é atribuída à reconstituição imunológica associada à TARV. Ocorre geralmente nas primeiras semanas ou meses de tratamento e tem duração variável, podendo persistir por meses. Entre as manifestações clínicas observam-se febre, aumento de volume de cadeias ganglionares inclusive de gânglios mesentéricos, com dor abdominal intensa -, emagrecimento, fistulização ganglionar, alargamento de tuberculomas intracerebrais, insuficiência respiratória.

Desde a introdução da TARV, número crescente de relatos de reação paradoxal vem sendo registrado entre pacientes com aids, em geral associadas ao aumento das células T-CD4. O diagnóstico deve ser feito apenas após a exclusão da hipótese de falência terapêutica e de outras etiologias. Na maioria dos casos há regressão espontânea.

Antiinflamatórios não esteróides podem ser utilizados para alívio sintomático e, nos casos graves, recomenda-se o uso de prednisona (1-2mg/kg/dia por uma a duas semanas), seguida de redução gradual das doses, embora não haja dados de estudos controlados para a indicação deste tratamento.

Quimioprofilaxia para Tuberculose na Infecção pelo HIV

A infecção por HIV é um dos mais importantes fatores de risco conhecidos para o adoecimento por tuberculose e o tratamento da infecção latente por M. tuberculosis é recomendado para todos os indivíduos HIV positivos com resultado de prova tuberculínica maior ou igual a 5mm.

Como procedimento ideal, a prova tuberculínica deve ser solicitada logo após o diagnóstico da infecção pelo vírus, independentemente da contagem de linfócitos T-CD4+ e carga viral.

Nos indivíduos não reatores o exame deve ser repetido anualmente e, nos não reatores que iniciam tratamento com ARV, seis meses após o inicio desta terapêutica, dada a possibilidade de reconstituição imunológica e restauração da resposta tuberculínica.

Não há estudos que justifiquem a validade de se repetir a quimioprofilaxia no paciente infectado pelo HIV após determinado tempo, pela reconstituição imunológica proporcionada pelos esquemas de TARV.

O uso da profilaxia não está contra-indicada durante a gestação e as gestantes infectadas pelo HIV devem dela fazer uso sempre que indicada.  

Perspectivas do Tratamento Supervisionado

Estas Diretrizes ratificam o postulado do I Consenso de Tuberculose, quando se entende que o tratamento supervisionado é estratégia recomendável para aumentar a adesão ao tratamento, reduzindo o abandono, elevando as taxas de cura e, portanto, interferindo na transmissão e no risco de desenvolvimento de resistência aos medicamentos antituberculose. Além disso, os componentes da chamada estratégia DOTS, proposta pela OMS, que incluem compromisso político, organização dos serviços de assistência à tuberculose, provimento regular de medicamentos e incentivos aos pacientes, são hoje aceitos pelo MS como viáveis de implementação nas diferentes regiões brasileiras, respeitadas as particularidades locais.

São prioridade para qualquer medida de implementação do tratamento supervisionado os adultos com diagnóstico de tuberculose pulmonar bacilífera, os pacientes pertencentes aos grupos de maior risco de abandono de tratamento, tais como usuários de drogas, alcoolistas, moradores de rua ou que residem em comunidades fechadas como prisões, asilos, casas de repouso e hospitais psiquiátricos; os pacientes sob esquema de retratamento e portadores de formas multirresistentes.

Uma revisão sistemática publicada em 1998 identificou e incluiu cinco ensaios clínicos, 12 estudos prospectivos sem grupo controle, sete estudos retrospectivos, dois estudos caso-controle e um estudo transversal. Neste estudo, DOT supervisionado com facilitadores obteve taxa de completude de tratamento entre 86 e 96,5%, com taxa de recaída de 0% a 11,5%. Quando os facilitadores e incentivos não eram intensivos, a taxa de tratamentos completados variou de 85% a 87,6%, com taxa de recaída variando entre 0,8% e 4,9%. Nove estudos utilizaram estratégias não supervisionadas e a taxa de tratamentos completados variou entre 41,9% e 82%, com taxa de recaída variando de 2,1% a 4,5%. Foram identificados dois estudos que fizeram análise custo-efetividade que concluíram ser DOT mais custo efetivo do que a auto-administração. Os autores deste estudo concluíram que estratégia centrada no paciente baseada no DOT é recomendável, especialmente quando implantado com facilitadores e incentivos.(73-79)

Em relação ao aspecto custo-efetividade na realidade norte-americana, embora a supervisão do tratamento possa ocasionar incremento no custo global no tratamento, observa-se que o conjunto de medidas englobadas pela estratégia DOTS se revela custo-efetivo em virtude da redução do tempo de tratamento, da taxa de recaídas ou no surgimento da resistência ao tratamento. Os estudos analisados revelam também que o tratamento supervisionado está associado com a redução da taxa de internação e de permanência hospitalar.

Uma avaliação de custos entre DOTS e tratamento auto-administrado, realizado na África do Sul, região onde a tuberculose apresenta altas taxas de incidência e de associação com o vírus HIV, os custos com tratamento supervisionado foram acima de três vezes mais altos do que com tratamento auto-administrado.(77) Assim sendo, em nosso meio, torna-se altamente recomendável, a realização de estudos de custo-efetividade que avaliem em que cenários diferentes estratégias de tratamento supervisionado podem ser utilizadas, com o objetivo de assegurar adesão.

Apesar de não haver evidências científicas suficientes para indicar tratamento supervisionado isoladamente como uma rotina universal no tratamento da tuberculose, o conjunto de medidas hoje contempladas pela estratégia DOTS poderá estabelecer uma melhora dos resultados alcançados. Por essa razão estas Diretrizes apóiam a posição tomada pelo Ministério da Saúde no sentido de incentivar todas as medidas locais que visem aumentar o rendimento das ações de controle da tuberculose. Experiências desenvolvidas no Brasil com a estratégia DOTS, em nível estadual, como na Paraíba, municipal, como no Rio de Janeiro, e em diversos municípios do Estado de São Paulo vêm demonstrando resultados positivos em termos de organização dos serviços, maior adesão dos pacientes e menores taxas de abandono.

MISODOR, 12 02 2009

BIBLIOGRAFIA

1. CASTELO FILHO, Adauto et al. II Consenso Brasileiro de Tuberculose: Diretrizes Brasileiras para Tuberculose 2004. J. bras. pneumol. [online]. 2004, vol.30, suppl.1 [cited  2009-09-10], pp. S57-S86 .
2. LOPES, ANTONIO CARLOS - Tratado de Clinica Medica, Editura ROCA 2006, Volume III
3. VERNOSESI., R. & FOCACCIA, R. Tratado de Infectologia. Ed. Atheneu. 3ª ed. 2005.
   
4. HENRICHSEN, S.L. Doenças Infecciosas e Parasitárias. Ed. Guanabara Koogan. 1ª ed. 2005.

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