Paciente de 46 anos com crises paroxísticas de hipertensão, cefaleia, palpitações e sudorese apresenta metanefrinas plasmáticas livres elevadas (metanefrina 1.450 pg/mL e normetanefrina 980 pg/mL). Qual afirmação reflete CORRETAMENTE a interpretação diagnóstica e o valor dos exames bioquímicos nesse contexto?

A. O ácido vanilmandélico urinário seria o exame confirmatório ideal por sua alta especificidade e baixa taxa de FALSOS-negativos
INCORRETO: O VMA urinário apresenta muitos falsos-negativos e não é mais recomendado rotineiramente.
B. Catecolaminas plasmáticas e urinárias normais excluiriam com segurança o diagnóstico de feocromocitoma
INCORRETO : As catecolaminas plasmáticas e urinárias são exames complementares; níveis normais não excluem o diagnóstico devido à secreção episódica.
C. Metanefrinas urinárias fracionadas de 24 horas possuem sensibilidade superior às metanefrinas plasmáticas livres
INCORRETO : As metanefrinas plasmáticas livres têm sensibilidade ligeiramente superior (99% vs 97%) às urinárias fracionadas.
D. O teste de supressão com clonidina deveria ter sido realizado como primeiro exame de rastreamento
INCORRETO : O teste de clonidina é reservado para valores intermediários (1-2 vezes o limite) ou suspeita de produção autônoma; não é o exame inicial.
E. Metanefrinas plasmáticas livres apresentam sensibilidade de 99% e valores normais praticamente excluem o diagnóstico, EXCETO em tumores muito pequenos (< 1 cm)
CORRETO : As metanefrinas plasmáticas livres constituem o teste inicial de maior sensibilidade (99%). Valores normais praticamente excluem feocromocitoma/paraganglioma (exceto tumores diminutos). Níveis elevados em quatro vezes o limite superior confirmam o diagnóstico com probabilidade próxima de 100%. Esse desempenho superior decorre da produção contínua de metanefrinas pelas células tumorais, independentemente da secreção episódica de catecolaminas.

Gabarito:  E

Com base nos aspectos teóricos do feocromocitoma como tumor neuroendócrino originado de células cromafins da medula adrenal, responda de maneira fundamentada e esquemática aos seguintes questionamentos:

1. Descreva a origem embriológica da medula da glândula suprarrenal e das células cromafins, destacando as etapas de formação do córtex e da medula.  (0,12 pontos)
2. Detalhe a via bioquímica completa de síntese da epinefrina a partir da L-tirosina na medula adrenal, especificando enzimas, cofatores, localizações intracelulares e a proporção final de adrenalina.  (0,15 pontos)
3. Apresente as principais síndromes genéticas associadas ao feocromocitoma, incluindo os genes envolvidos, a prevalência de origem genética e as características clínicas distintivas de cada uma.  (0,13 pontos)
4. Explique a estratégia de bloqueio farmacológico pré-operatório e os cinco princípios fundamentais que norteiam a realização da adrenalectomia no tratamento do feocromocitoma. (0,1 pontos)

1. A medula adrenal e o sistema nervoso simpático originam-se da crista neural, que migra ventralmente para formar os gânglios simpáticos (0,03 p).

Na sexta semana embrionária, células mesodérmicas celômicas condensam-se, originando o precursor do córtex adrenal (0,03 p).

Na sétima semana, células neurogênicas ectodérmicas (simpatogônias) provenientes da crista neural invadem esse precursor, constituindo os primórdios da medula adrenal (0,03 p).

A glândula adrenal pesa em média 5 a 7 g e localiza-se no polo superior de cada rim; o córtex apresenta três camadas (glomerulosa – mineralocorticoides; fasciculada – glicocorticoides; reticular – androgênios), enquanto a medula ocupa 8% a 10% da glândula, é altamente vascularizada e formada por grandes células cromafins poliédricas que contêm grânulos citoplasmáticos armazenadores de epinefrina (0,03 p). Pequenos aglomerados de células cromafins persistem como paragânglios ao longo da vida.

2. As catecolaminas derivam do aminoácido tirosina por sucessivas hidroxilações e descarboxilações (0,02 p).

A via bioquímica ocorre da seguinte forma:

• L-Tirosina → L-DOPA: reação limitante catalisada pela enzima tirosina-hidroxilase (TH) no citoplasma, requerendo O₂, BH₄ (betahidrobiopterina) e Fe²⁺ como cofatores (0,04 p).
• L-DOPA → Dopamina: catalisada pela DOPA descarboxilase (DDC/AADC) no citoplasma, com cofator piridoxal-5-fosfato (PLP / vitamina B₆) (0,03 p).
• Dopamina → Noradrenalina: catalisada pela dopamina β-hidroxilase (DBH) localizada nas vesículas secretórias (grânulos cromafins), requerendo O₂, ácido L-ascórbico (vitamina C) e Cu²⁺ (0,03 p).
• Noradrenalina → Adrenalina (epinefrina): catalisada pela feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) no citoplasma da medula adrenal, com cofator S-adenosil-L-metionina (SAM); a adrenalina representa 80% das catecolaminas da medula adrenal (0,03 p).

A PNMT existe apenas no citoplasma da medula adrenal, permitindo a conversão final em epinefrina, enquanto a norepinefrina predomina nos terminais simpáticos periféricos.

3. Cerca de 10-25% dos feocromocitomas têm origem genética, envolvendo os genes VHL, SDHB, SDHD, SDHC, NF1, RET e TMEM127 (0,03 p).

As principais síndromes são:

• NEM tipo 2A (mutação no proto-oncogene RET no cromossomo 10q11.2 – códons 609, 611, 618 e 634): carcinoma medular de tireoide em 95%, feocromocitoma em 30-50% e hiperparatireoidismo em 20-30% (0,04 p).
• NEM tipo 2B (mutação RET nos códons 918 e 883): carcinoma medular de tireoide 90%, feocromocitoma 45%, neuromas mucosos 100% e hábito marfanoide 65% (0,03 p).
• Síndrome de von Hippel-Lindau (mutação no gene supressor VHL no cromossomo 3p25-26): feocromocitoma com apresentação precoce e bilateralidade nos subtipos 2A, 2B e 2C; a neurofibromatose tipo 1 (mutação NF1 no cromossomo 17q11.2) associa-se em 0,1-5,7% dos casos, geralmente solitário. Mutações em subunidades do complexo SDH (principalmente SDHD e SDHB) causam paragangliomas familiares pela perda de função que gera hipóxia crônica e proliferação celular (PGL1 – SDHD, cabeça/pescoço; PGL4 – SDHB, tórax/abdome, frequentemente maligno) (0,03 p).

4. Todo paciente com tumor secretor de catecolaminas deve receber preparo farmacológico pré-operatório, sendo a preparação cuidadosa o fator mais importante para o sucesso da cirurgia e a prevenção de crises hipertensivas intraoperatórias; a estratégia mais utilizada é o bloqueio combinado alfa- e beta-adrenérgico, nesta ordem (0,03 p).

O bloqueio alfa deve preceder o beta porque as catecolaminas em excesso causam vasoconstrição intensa e contração do volume intravascular; o bloqueio alfa relaxa os vasos e permite a expansão volêmica, enquanto o betabloqueador iniciado primeiro ou isoladamente deixa a estimulação alfa sem oposição, podendo piorar drasticamente a hipertensão (0,03 p).

A via laparoscópica é o procedimento de escolha para tumores suprarrenais solitários com menos de 8 cm.

FONTE:

MISODOR -  FEOCROMOCITOMA

1) Qual é o diagnóstico de maior probabilidade?
Hipocalcemia neonatal (0,06 p) precoce (0,05 p). DISCUSSÃO: cálcio total 6 mg%, cálcio ionizado 1,3 mg% numa criança prematura (35 semanas) que surge com os sintomas descritos nos primeiros 3 dias é suficiente para diagnosticar a hipocalcemia neonatal

2) Qual é o protocolo de atendimento e tratamento para esse caso?
Ataque: Infusão de gluconato de Ca⁺² 10% (0,05 p), 4,5 a 9 ml (1-2 ml/kg) (0,05 p). IV lento, com monitorização cardíaca atenta. (0,05 p)
Manutenção: Infusão de gluconato de Ca⁺² 10% IV (0,03 p)
Esquema:
I° dia: 8 ml/dia (1,8 ml/kg/dia) (72 mg/kg/día) por 24 h (0,03 p)
II° dia: 12 ml/dia (2.6 ml/kg/dia) (54 mg/kg/dia) por 24 h (0,03 p)
III° dia: 18 ml/dia (4 ml/k/dia) (36 mg/kg/dia) por mais 24 h (0,03 p)
Controles 24 a 48 h após essa ultima dose (0,03 p).

3) Enumeram pelo menos 3 efeitos colaterais do tratamento.
Elevação rápida da calcemia, levando a bradicardia e outras arritmias. (0,03 p)
Extravasamento de sol. de cálcio em tecido subcutâneo pode causar necrose. (0,03 p)
Quando infundido por veia umbilical pode levar à necrose hepática. (0,03 p)